大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的不良反应

大剂量甲氨喋呤(HD - MTX) 是对小儿急性淋巴细胞白血病(ALL) 髓外白血病（尤其是脑膜白血病）进行防治和全身巩固的一种有效化疗方案。随着MTX 剂量的加大及静脉滴注时间的延长，其毒副作用对机体的损害愈来愈受到临床医务人员的广泛重视。本文总结我院白血病患儿应用此方案治疗的临床资料及随访结果。现报告如下。

资料与方法

一、一般资料　2006年1月～2009年3月经骨髓检查确诊为ALL 住院患儿61例(173例次) ，男42例，女19 例；年龄1. 1～15. 3岁，平均年龄6. 1 岁。诊断及分型参照《诸福棠实用儿科学》。形态分型：L1 型44 例次，L2型110例次，L3 型19例次。

二、方法　1. HD-MTX使用方法:经VDLP(长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+ 泼尼松) 诱导缓解，CAT（环磷酰胺+阿糖胞苷+硫鸟嘌呤）巩固治疗后（2次），连续用HD-MTX 3次,5g/(m²·次) ,总量的1/ 6 (<0.5g)在30 min 内快速静滴,余量在23. 5 h 内均匀滴入。首剂滴入2 h 内进行三联鞘注,剂量参照文献，首剂滴入36 h 后用四氢叶酸钙CF进行解救,用法为15 mg/ (m²·次) ,1 次/ 6 h ,一般4次。于44小时监测血药浓度，根据血药浓度测定结果调整CF剂量，用到血药质量浓度正常时(<0. 1mmol/L)为止,但总量不超过MTX量的1/10 。在使用HD-MTX 期间水化、碱化,每天水化的总液量3000-3500mL/ m² ,碱化予5%碳酸氢钠5-8mL/kg,使尿pH >7.0。HD-MTX治疗开始前30 min予恩丹西酮预防呕吐。早期强化HD-MTX 治疗后,VDLP再诱导，CAT再巩固治疗，后再次使用HD-MTX化疗2次。

2. 观察方法:每次应用HD-MTX治疗前、后检查血、尿常规、肝、肾功能、心肌酶,并观察临床表现。

3. MTX 血药质量浓度监测:用高压液相色谱仪(HPLC)（美国安捷伦公司生产、1100型） 检测HD-MTX开始后44h MTX 血药浓度，有血药浓度异常者，于72h、96h继续监测血药浓度，直至正常。

结　　果

一、MTX血药浓度  第44小时MTX血药浓度的平均值为0.355 mmol/L（0.064-5.89） mmol/L，其中9.2%（16例次）44小时MTX浓度超过1.0mmol/L，根据血药浓度增加CF解救剂量、次数及增加水化、碱化剂量后，血药浓度在72-96h恢复正常。1例次患儿因开始化疗第2天合并感染，导致MTX血药浓度达5.89mmol/L，于化疗第6天血药浓度降至正常。

二、骨髓抑制　发生率为60.7%(105例次)，其中严重骨髓抑制31例次( 17.9 %)。以外周血白细胞和中性粒细胞下降为主,部分伴有血小板和血红蛋白降低。多于化疗后4～5d出现, 7d左右白细胞计数下降至(0.2～2.8)×10⁹/L,达到最低值，多于化疗后2周左右恢复。在化疗期间应密切观察血象，当有白细胞下降时，患儿可转入隔离病房或层流床，严密预防感染发生，当粒细胞绝对值< 1.5 ×10⁹/L时,且合并感染时，选用粒细胞集落刺激因子促白细胞恢复。同时采取强力控制感染的措施,选用广谱抗生素。出现血小板降低时,患儿可出现出血倾向，以皮肤、粘膜出血为主，7例次患儿合并鼻出血，1例次出现上消化道出血，未发现有颅内出血病患。血小板减少期间，嘱患儿尽量减少活动,防止外力碰撞,减少出血机会,当血小板<20×10⁹/L，或合并有明显出血时与输注血小板治疗。同时予口服升血小板药物治疗。血红蛋白<60g/l时，输注浓缩红细胞纠正贫血。

三、胃肠道反应　发生率为73.4%（127例次），多于开始化疗的第1～3天出现，主要表现为恶心、呕吐、食欲降低，部分患儿出现腹泻，其中1例次患儿于骨髓抑制期出现消化道出血（该患儿血药浓度正常）。血药浓度过高患儿消化道反应一般相对较重。其原因主要是由于消化道上皮细胞的增殖较快,增殖周期较短(24～48h) ,很容易受到MTX的影响。用药后可见消化道粘膜受损、上皮细胞分裂停止、上皮脱落、肠壁变薄等。为减轻消化道反应，所有患儿于化疗开始前30min予静脉推注盐酸恩丹西酮注射液4mg,并根据患儿的情况,于化疗过程中适当增加盐酸恩丹西酮的使用次数。饮食以清淡易消化的高蛋白少渣食物为主,喝碱性饮料,避免刺激性、坚硬的食物。鼓励病人多进食和大量饮水,可减少药物对胃肠道粘膜的刺激。对于消化道出血患儿给以禁食，适当给与胃肠道外营养。

四、皮肤、黏膜损害　发生率为42.2%（73例次），以口腔、口周、肛周及皮肤损害为主。主要表现为口腔、口周、肛周糜烂及溃疡，也可表现为全身性斑丘疹、颜面浮肿、皮肤红斑、皮肤粟粒疹、色素沉着,多数轻微。44ｈMTX血药浓度>1.0mmol/L的患儿粘膜损害更为明显。严重溃疡者多继发感染。对于黏膜损害的处理，除了足量的水化碱化治疗、按时CF解救外，加强对口腔粘膜护理十分重要。除采用口泰、1%碳酸氢钠漱口外，还可使用CF直接涂抹于口腔黏膜，预防减少口腔黏膜损害的发生。严重溃疡患儿除静脉使用抗生素外，可局部使用维生素混合剂(鱼肝油、复合维生素B、维生素C及地塞米松) ,或用思密达调成糊状,涂于口腔粘膜溃疡处,可促进局部血液循环,促进上皮细胞的再生,促进愈合作用。对于皮肤损害者，使用CF或炉甘石洗剂涂抹患处。同时与化疗期间应注意清淡饮食，避免食用刺激性食品，注意避免外伤性皮肤、黏膜损害的发生。

五、感染　发生率为37. 5 %（65例次）。以上呼吸道感染（38.5%，25例次）为主,其次为口腔（30.8%，20例次）、下呼吸道（15.4%，10例次）、肠道（13.8%，9例次）、全身感染（3.1%，2例次）、其他（1.5%，1例次）。44ｈMTX血药浓度>1.0mmol/L的患儿合并感染的严重程度较血药浓度正常患儿无明显增强。其原因主要为骨髓抑制引起的白细胞下降，同时由于口腔粘膜损害，导致病原体入侵而导致感染。当患儿处于化疗骨髓抑制期时要注意保护性隔离。大部分感染能较快得到控制。治疗方法除采用广谱抗生素抗感染外，还应加强口腔护理，部分患儿可予静脉丙种球蛋白加强支持治疗，白细胞严重下降者予粒细胞集落刺激因子升粒细胞治疗。同时对于抗生素治疗无效的患儿应警惕真菌感染的可能，注意收集真菌感染证据，根据分层诊断、分层治疗的原则给予合适的治疗。

六、肝损害　　发生率为34.7%（60例次）,主要表现为血清转氨酶升高,丙氨酸氨基转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶升高,黄疸、少数血清胆红素升高。MTX血药浓度较高者，肝功能损害较为常见。多为一过性肝功能异常,停止化疗后很快恢复,一般不影响下一疗程化疗。有肝功能损害者,给予静脉及口服护肝药治疗，直至肝功能恢复正常。同时定期检查肝功、甲胎蛋白、肝脏B超等,发现异常及时处理。

七、神经系统症状　发生率为5.2%（9例次），表现为倦怠乏力、头晕欲睡。44 h MTX 血药浓度较高者更为明显。HDMTX的神经毒性可能与其引起释放的中柩神经系统抑制剂—腺苷有关。一般予休息及抗感染治疗后可缓解。有报道化疗可引起坏死性脱髓性脑白质炎，其预后差。

讨论

甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)是临床上重要的抗叶酸代谢药物,通过竞争性与细胞内的二氢叶酸还原酶结合,阻止二氢叶酸还原成四氢叶酸, 使DNA和RNA的合成中断,从而达到杀灭肿瘤细胞的作用。MTX是周期特异性药物,主要作用于增殖旺盛的细胞周期内的细胞,对S期有较强的作用,不影响休止期细胞,呈时程依赖性,但选择性差,在杀灭肿瘤细胞的同时,不可避免的干扰正常细胞的代谢,因而临床表现出不同程度的不良反应。MTX浓度越高,越能有效抑制细胞分裂。HDMTX可穿透血脑、血眼及血睾屏障,杀伤隐蔽的白血病细胞,从而防治白血病。全身应用常规剂量MTX不易透过血脑屏障,脑脊液中的药物浓度很低,而增加MTX的剂量可明显提高血液和脑脊液的药物浓度。有研究表明,MTX > 1g·m² 持续滴注时,脑脊液中MTX浓度> 10⁷mol/L ,可抑制白血病细胞的DNA合成。但是在36h以后有相当量的骨髓干细胞及胃肠道粘膜的干细胞恢复,进入分裂,因此大量正常细胞也将遭到杀伤,而此时给予CF解救,可阻断MTX的作用,救援增殖快的正常细胞不受MTX的细胞毒作用。

四氢叶酸钙作为MTX的解救剂，进人体内后转变为亚甲基四氢叶酸和N-甲酰四氢叶酸,参与胸腺嘧啶核苷酸及嘌呤的生物合成,可以从旁路越过MTX所阻断的代谢途径而起解救作用。CF在降低HD-MTX不良反应同时,还可增加机体对HDMTX的耐受性。

随着ALL 联合化疗的开展，ALL 患儿长期无病存活率明显提高,而有效预防髓外白血病是取得长期缓解的重要因素。目前用于预防中枢神经系统白血病(CNSL) 的方法主要有三联鞘注、HD-MTX 治疗和颅脑放疗。近十余年来, 在开展HD-MTX结合三联鞘注治疗后，脑膜白血病的发病已明显降低，已被公认是预防ALL髓外白血病的主要手段之一，其疗效也得到了广泛的肯定。

但HD-MTX应用过程中导致的不良反应也不容忽视,虽然多数患儿反应轻微,具有很好耐受性,但个别严重者危及生命。本组资料显示在HD-MTX 治疗过程中骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤黏膜损害、感染及肝损害发生率较高,如何减轻不良反应,减轻患儿痛苦,提高患者治疗的依从性,是本治疗方案应进一步完善的地方。

随着HD-MTX化疗的开展，人们对其的认识也更加深刻。足量的水化、碱化及根据监测血MTX质量浓度，而应用恰当剂量的CF解救,是减轻药物副作用的关键。化疗开始后保证3d足量的水化、碱化,使尿量维持在(80～100)mL/h ,并随时检测尿pH值,使其保持在7. 0以上;若不良反应明显或MTX血药浓度下降缓慢可增加水化、碱化的量和持续时间,并予支持治疗。我科在早期对水化、碱化重要性的认识不足，护士在执行水化时不够准确，化疗副作用相对较多，在严格执行足量的水化碱化治疗后，观察到化疗副作用发生的频率有所减低。同时并未发现有肾功能损害的发生。

HD-MTX治疗中黏膜损害是其突出副反应，且随血药浓度增加反应更加明显,同时黏膜的损害加重了感染的风险。为减轻或避免黏膜损害,除常规的治疗外，以上提到的局部治疗也相当重要。由于患儿年龄小，局部治疗时患儿较为痛苦，往往不能配合治疗，从而使局部涂药难以达到疗效。应加强与护理人员的交流，加强对家长的健康教育，使大家充分认识到黏膜损害的后果及局部治疗的重要性，也是降低黏膜损害副作用的一个重要手段。

当MTX血药质量浓度偏高而应用甲酰CF解救时,也在一定程度上解救MTX对肿瘤细胞的毒性作用,而适当的CF 解救剂量既可以减轻不良反应,又不至于对肿瘤细胞产生解救作用。其原则是最大量地杀伤肿瘤细胞,又不会产生致命的毒副作用而影响下一轮化疗。目前认为甲酰CF 总解救量要少于MTX 总量的10% ,通常在2 %～3 %。应注意开展个体化治疗,并以MTX血药质量浓度的动态变化来指导化疗。

尽管HD-MTX（5g/m²）化疗可能带来多种副作用，但在有MTX浓度监测情况下，予足量碱化水化治疗，加强护理，其副作用是可以得到及时控制的。同时考虑到其对髓外白血病（尤其是脑膜白血病）的良好疗效及儿童局部放疗较大的长期副作用，我们认为在有条件的地方，HD-MTX化疗是值得大力推广的。

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