慢性阻塞性肺疾病患者的认知损害与脑源性神经营养因子表达水平之间关系的研究进展
慢性阻塞性肺疾病患者的认知损害与脑源性神经营养因子表达水平之间关系的研究进展
0 引言
最新指南将 COPD 定义为一种以不完全可逆性气流受限为特征的可预防、可治疗的疾病，除了本身的肺部效应外，还伴有显著的肺外效应，如：全身营养不良、骨骼肌功能障碍、心功能不全、中枢神经系统损害等。其中，在对伴有神经损害的COPD 患者的研究中发现，他们学习记忆、文字处理、言语表达及精神活动等发生改变，而这会严重影响他们的生活质量、生存率及疾病的预后[1,2]。而对于COPD 患者认知功能的下降的发病机制仍不清楚，现研究发现低血氧、低灌注在其认知下降的过程中起到重要的作用[3,4]，并且多年来对低氧低血流所造成的神经系统病变的研究中发现脑源性神经营养因子（BDNF）的表达水平在其认知损害中起到十分重要的作用。然而，目前关于COPD 患者是否存在BDNF 表达水平的异常，以及BDNF 表达水平与其认知功能下降程度之间是否存在一定联系的研究仍未见报道。
1 COPD 患者存在认知功能的下降
研究发现，伴有抑郁症状的COPD 患者明显高于非COPD 患者[1]。另外，低氧性COPD患者存在的大脑灌注下降的程度和认知损害的程度都较非低氧性的明显，并且，随着低氧程度的加重，会出现典型的前额认知功能损害的表现[3,5]。此外，研究还发现，COPD 患者认知损害的机制和表现与阿茨海默病(AD)、轻度遗忘型认知损害（aMCI）等中枢系统损害的疾病之间存在一定的相似之处，有时难以鉴别[6]。
1.1 COPD 患者认知损害的异常表现
在对 COPD 患者的研究中，发现其存在不同程度的神经行为学异常、神经电生理变化以及大脑代谢改变等。
这些神经行为学异常主要表现在学习、记忆、注意力、计算、书写能力、语言表达能力等方面的下降[2,7,8]，这可能与低血氧、低血流等不利因素破坏海马区神经细胞的再生、分化，及突触间的可塑性等有关。另外，至少有20%~40%的中到重度COPD 患者伴有焦虑和抑郁症状，这些并发症不仅会影响疾病的预后、降低病人的生活质量，而且还会增加病人的死亡率[9,10]。
同时，COPD 患者还存在脑部电生理学的改变，有研究发现急性期COPD 患者大脑的运动神经元的兴奋阈值升高、传导时间及皮质静止期均延长，这可能是由缺氧所导致的[11]。
另有研究发现COPD 患者大脑顶叶和枕叶中一些神经化学物质的代谢水平存在明显的改变，如：氮-乙酰天门冬氨酸复合物(NAA)、胆碱复合物（Cho）、肌酸（Cr）、肌醇（MI）等，这些物质代谢的异常改变可能与认知功能损害之间存在一定的关联[12,13]。如：Han 等人采用质子磁共振波普对缺血缺氧大鼠的大脑进行分析发现，神经细胞凋亡的形态学与脂质/NAA、脂质/Cr 比率下降的程度一致[14]。
1.2 COPD 患者认知下降主要影响因素及相关机制
1.2.1 影响因素
关于 COPD 患者认知功能下降的发病机制目前仍不清楚，但在众多的研究报道中，认为COPD 引起的低氧血症、低灌注对脑组织的损伤有着重要的作用。
Hulya 等人发现COPD 患者存在大脑灌注的改变，且低氧性和非低氧性COPD 患者均存在认知损害，但低氧性COPD 患者的大脑灌注下降和认知损害的程度较非低氧性严重，考虑COPD 患者认知功能的损害可能与大脑低血氧、低血流有关[3]。而赵松林等人的研究进一步说明血氧不足可影响认知功能，他们发现PaO2<60mmHg 的COPD 患者的痴呆扩充量表(ESD)评分明显低于PaO2≥60mmHg 的COPD 患者，ESD 是一种反映认知损害程度的测试[7]。
另外，在对脑缺血、缺氧动物研究时也有类似的发现，且通过抗脑缺血治疗及氧疗可以延缓和改善认知功能的损害程度[15,16]。
1.2.2 神经系统对低血氧、低血流所致的损害反应
我们知道脑组织对能量的需求非常大，且主要通过有氧代谢供能，在缺血缺氧的环境中最容易受到损害。当脑组织中血、氧供应不足时，不仅会损伤神经细胞，而且还引发机体抗缺血缺氧损伤的保护反应。
研究发现，在低氧低血流环境下，神经细胞可发生凋亡现象，一方面是由于能量耗竭所致的线粒体凋亡程序的启动，一方面是随着缺氧时间的延长和程度的加重，低氧诱导因子-1（HIF-1）表达增加，HIF-1 可通过稳定性增加细胞内BNIP3（它是bcl-2 家族中BH3-only亚家族的成员,属于促凋亡蛋白）的表达水平，以及激活P53、p21、Bcl-2、Bax、等凋亡基因，从而呈现神经毒性损伤作用[17]。这种现象在徐仁佃等人的研究中也体现出来[18]。另外，在慢性脑低灌注时，脑组织β淀粉样蛋白表达增加，它可以调节Bax/Bcl-2 比值，促进脑细胞凋亡，损害认知功能[19]。
除此以外，自由基的大量产生以及脂质过氧化反应在神经系统的损害中也起着重要的作用。研究发现低氧高二氧化碳组大脑组织丙二醇(MDA)和黄嘌呤氧化酶(XOD)含量较正常组升高，而超氧化物歧化酶(SOD)含量较正常组降低，证实了缺氧和二氧化碳潴留时，脂质过氧化反应在大脑组织细胞损害中起作用[20]。
同时，缺血缺氧还可导致兴奋性氨基酸大量产生，对神经细胞产生兴奋毒性损伤；另外，炎症反应在神经细胞损伤中亦起到重要的作用[21]。
然而，低氧低灌注早期对可通过增加一些保护性物质的表达
2 BDNF 表达水平对神经系统的影响
BDNF 是一种主要由神经元和神经胶质细胞合成和分泌的碱性蛋白质，属于神经营养因子家族的一员。参与调节学习和记忆等功能[25]。研究发现，BDNF 在大脑皮层、海马、脑干及小脑等中表达较高。并且，它可以通过血流屏障进入血液，故血液中BDNF 的浓度变化可间接反映脑BDNF 表达水平的变化，此项研究结果在早些年也被证实[26，27]。BDNF 最主要的受体是TrkB，当二者结合后发挥调节神经元的发育、分化、生存及突触的可塑性和连接性的作用[28-30]。
2.1 低血氧低血流对 BDNF 表达水平的影响以及BDNF 表达水平对认知的影响
研究已经证实BDNF 高表达对神经细胞具有保护作用，如：通过抗抑郁治疗后，发现患者症状有所改善，同时血清BDNF 水平有所上升[31]。同时，研究还发现，血氧血流可影响机体BDNF 的表达水平。如：Hubold.C 等人发现急性缺氧组的受试者血清中的BDNF浓度较非低氧对照组高[23]；同样在对脑缺血的研究中也发现大鼠海马区BDNF 蛋白表达水平较对照升高[32]。在缺血缺氧环境，BDNF 表达水平的增加可能与它在低氧环境中保护机制有关。然而，在Zheng Ping 等人的研究中发现大脑低灌注组的大鼠海马区BDNF 蛋白表达水平下降，但此组大鼠同时存在空间学习、记忆功能的损害，并且通过相关分析发现BDNF表达水平与认知功能之间存在正相关关系[33]。
此外，这种类似的矛盾结果也出现在对AD 患者的研究中，Laske.C 及Angelucci F 等人发现AD 患者血清中的BDNF 的浓度较对照组升高[34,35]；而早些年Hock.C 等人对死后的AD 患者尸检时却发现AD 患者的海马区和顶叶皮层的BDNF 表达降低[36]。后来的研究中亦发现AD 患者血清中的BDNF 浓度较正常组降低，并且BDNF 下降的水平与认知损害的程度呈正相关关系[29,37]。对于此种现象，有人认为在各种不利因素所致的神经元变性发生前，BDNF 会暂时性升高，发挥保护作用，这属于一种代偿机制[34]，但也有人持不同意见[29]。
2.2 BDNF 对神经元的保护作用可能机制
在大量的研究中，我们发现，BDNF 在神经元生存、增殖、分化及突触连接等方面起着重要的作用，其表达水平的高低与其认知功能损害之间密切相关。
Alan 等人的研究发现，BDNF 可以改善年龄相关的神经损伤，恢复细胞信号传导，逆转认知功能的损伤，此外，它还可阻止Aβ-1-42 诱导的细胞凋亡，从而发挥抗细胞凋亡作用[38]。另外，在对亨廷顿病的研究中发现，NMDA(N-甲基-D-天(门)冬氨酸)受体水平的下调依赖于疾病本身和BDNF 的水平[39]，故BDNF 可通过调节NMDA水平来抗兴奋性毒性损伤。
3 总结
综上所述，目前主要认为低血氧、低血流在COPD 患者认知功能损害的过程中起到重要的作用，它通过产生大量自由基、炎症因子、β淀粉样蛋白沉积、激活凋亡基因等机制来损伤神经细胞。而在这低氧低血流介导的损伤过程中，亦会引起机体抗损伤机制，其中BDNF在保护神经细胞中起到重要的作用，它主要通过抗细胞凋亡、降低兴奋性损伤、减少β淀粉样蛋白沉积等作用机制。
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