慢性阻塞性肺疾病与慢性脑功能损害

　　0 引言
　　
　　慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆气流受限为特征的肺部疾病，其病理特征为有害气体和/或有毒颗粒引起的肺部的慢性炎症。其发病机制具体不清，主要与炎症、氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡等有关。但随着对COPD 研究的深入，除气流受限外，COPD还可以伴有一些肺外其他系统的异常表现，即COPD 的全身效应[1, 2]。包括营养不良和体重减轻、骨骼肌功能障碍、骨质疏松、心血管并发症、血液系统及神经异常症状等，这些肺外效应常常导致患者症状的反复出现及降低生活质量[3, 4]，其中脑功能损害及神经病变是最近研究的热点问题，目前临床上COPD 急性期并发急性脑病变(如肺性脑病、脑梗死等)已被大家所认识和重视,而COPD 患者慢性脑功能损害未引起人们足够的关注,对其发病机制认识处于一种起步阶段，虽然国内外近年来对大量慢性阻塞性肺疾病患者的临床研究观察表明慢性脑功能损害是慢性阻塞性肺疾病一种确切的并发症[5],包括认知功能障碍[6]、抑郁症及焦虑症[7]等表现。现将慢性阻塞性肺疾病合并慢性脑功能的临床表现及其可能的发生机制研究作一综述。
　　
　　1 COPD 合并慢性脑功能损害的常见临床表现
　　
　　1.1 COPD 与认知功能障碍
　　认知功能由多个认知域构成，包括定向力、注意力、记忆、计算、分析、综合、理解、判断、结构能力和执行能力等，通过研究发现COPD 患者合并有认知功能障碍的主要表现在言语记忆与言语表达执行障碍、延迟回忆及注意力、定向力、学习功能损害等方面。Incalzi[8]等以COPD:一种原始的认知功能下降模型报道了低O2 高CO2COPD 患者神经心理学方面的特征, 48.5%患者具有特征性的认知减退模式,以言语和言语执行任务障碍、视觉注意维持障碍及其他一些功能弥漫性损害为特征。Hulya[9]等通过神经心理测试方法（韦氏记忆量表等）研究结果显示也发现COPD 的患者在言语记忆、延迟回忆和注意力功能方面测试的得分均明显低于正常对照组。另外COPD 患者合并有认知功能障碍常与正常脑老化性记忆下降及老年性痴呆（AD）患者早期有些类似，研究发现有16%词记忆功能障碍的轻中度AD与COPD 患者难以鉴别。[10] 最近一项大型的、长期的临床研究表明也表明COPD 患者会导致认知能力的下降，并与疾病的严重程度相关。[6]
　　
　　1.2 COPD 与抑郁症、焦虑症
　　抑郁症及焦虑症是神经内科常见的病种，但就其两者的发病机制至今甚至尚未明了。且抑郁症及焦虑症在临床症状的表现也具备高度异质性，就目前对此两者疾病的已经认识到抑郁症及焦虑症都是种脑功能异常表现。抑郁症、焦虑症可能存在边缘-皮质-纹状体一苍白球-丘脑病理神经环路，其中杏仁核、海马、丘脑背侧核中部、前额皮质的中部和腹外侧均参与了情感调节。随着分子影像技术发展目前应用神经功能影像研究进行病因学研究发现两者均存在不同的、多个脑区的结构和功能的异常。而慢性阻塞性肺疾病作为一种肺部疾病，但国内外临床研究发现抑郁症、焦虑症已是慢性阻塞性肺疾病全身效应在神经异常方面的主要合并症[11-15]。但临床研究发现COPD 合并抑郁症的发病率在6%-59%，虽发病率较正常人明显偏高，但其发病机制及在COPD 患者发病率高的原因不是十分清晰，究竟是COPD 作为一种慢性疾病所致，还是发病率偏高在COPD 患者有其特殊性；甚至在发病机制上有学者认为COPD 与抑郁症非单向关系，近来一项研究发现明确抑郁症与COPD 有相关性，且与糖尿病、正常人相比COPD 合并发生抑郁的风险更高[15]；甚至抑郁症状可以作为稳定期COPD 患者的独立预后指标及病死率的预测因子[16]。
　　
　　2 COPD 合并脑功能损害可能的发生机制
　　
　　慢性阻塞性疾病合并慢性脑功能损害多见于认知障碍、抑郁症及焦虑症，而就目前大量研究表明认知功能障碍及抑郁等慢性脑功能损害多与海马区、边缘系统、大脑皮层等多个脑解剖区域的神经元损害及神经纤维的完整性破坏有关[17-19]； COPD 合并慢性脑功能异常的发病机制可能与低氧血症、氧化应激、脑代谢改变、脑血管病变与血流动力学改变、神经调节功能改变、香烟毒害作用等方面有关。
　　
　　2.1 低氧血症与高碳酸血症
　　慢性阻塞性肺疾病的病理特征是长期的低氧血症或伴有高碳酸血症，是由于COPD 合并炎症等作用形成肺组织结构性改变，导致阻塞性肺通气障碍、限制性通气功能障碍、弥散功能障碍、通气比例失调等机制使慢性阻塞性肺疾病患者机体长期处于低氧血症状态。脑部是依赖氧供的重要组织器官，对氧的依赖性及对低氧敏感性均较高，当机体出现低氧血症时可引起脑组织供养不足导致脑缺氧，从而可形成脑组织的不同程度损害。有研究显示低氧可以损害或改变中枢神经系统的结构[20]； Konaka[21]等研究也发现缺氧性脑病患者的早期小脑、大脑皮质、尾状壳核的损害改变，以及海马区、胼胝体、脑白质的延迟病损表现。且与COPD 患者高碳酸血症和呼吸受限所引起的缺氧有关，其中对缺氧敏感的海马和边缘系统最易受损，而认知功能主要与海马和边缘系统及皮层相关。低氧血症时机体内可自我维持氧稳态保证氧的利用，低氧诱导因子-1（Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）发挥着重要作用，但在长期重度低氧状态下HIF-1 还可能通过作用于P53、p21、Bcl-2 等凋亡相关基因参与调控细胞凋亡，促使细胞凋亡，从而呈现为神经毒性损伤[22]。另外有大量研究表明COPD 的认知功能损害常见于伴低氧血症患者,进而引起生活质量的损害,如嗜睡、记忆障碍,且患者神经心理损害与机体组织的有效氧储量直接相关,伴有低氧血症的COPD 患者有认知功能损害并与低氧血症程度相关。此外，但Liesker[23]等研究发现不伴有低氧血症的COPD 患者也有明显的认知功能损害,提示低氧血症可能不是导致慢性脑功能损害的唯一因素，可能多种因素共同参与了COPD 脑认知功能的损害过程。
　　
　　2.2 氧化应激
　　氧化应激（oxidative stress)是指机体在遭受各种有害刺激时,体内高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species ,ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species ,RNS)产生过多,氧化程度超出氧化物的清除,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致组织损伤。ROS 是一类由氧形成的、化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括氧自由基如超氧阴离子(O2-)、羟自由基(OH-)等，还包括各种非氧自由基如过氧化氢(H2O2)、单线态氧、激发态氧等;RNS 是指包括NO 以及NO 代谢产生一系列复合物,包括一氧化氮(NO)、二氧化氮(NO2)和过氧化亚硝酸盐(.ONOO-)等[24]。大脑是一个耗氧量较大的组织器官，易受到氧化应激作用损害，另外脑内组织含有大量的不饱和脂肪酸成分，脂质过氧化反应会加重氧化应激损害，阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease，AD)等神经病变也已经证实与氧化应激有关。慢性阻塞性肺疾病发病机制与氧化/抗氧化失衡有关，故慢性阻塞性肺疾病患者在合并低氧血症同时会出现氧化应激。对低氧小鼠模型的研究显示反复间断缺氧诱发缺血再灌注损伤，使得对缺氧敏感的海马杏仁核等结构发生氧化应激损伤和神经元凋亡[25]。此外，脑细胞以糖类在线粒体内的有氧氧化作为物质能量代谢的主要途径，在疾病状态下脑细胞内线粒体更易受到氧化应激损伤[26]；且在氧化应激状态下可导致过度内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）[27],作为一种细胞凋亡通路可能会导致神经元细胞的凋亡。
　　
　　2.3 脑代谢的改变
　　由于 COPD 机体处于长期低氧血症状态，甚至合并高碳酸血症，局部微环境的改变导致代谢异常，Shim[28]等利用质子波谱MR 分析发现COPD 患者脑白质的氮-乙酰天门冬氨酸复合物（NAA）,肌酸（Cr）和胆碱复合物（Cho）水平明显比正常对照组低，提示COPD患者脑代谢明显异常；而NAA 是反映神经元的密度及完整性，其浓度的降低可能是由于神经元破坏和线粒体功能失调所致， Cho 参与细胞膜构成和神经细胞髓鞘的形成，是反映细胞膜磷脂分解、合成的指标，是与记忆、识别和情绪行为有关的重要神经递质乙酰胆碱的前体。另外有研究利用31PMRS 发现COPD 脑内有氧代谢明显减少，无氧代谢明显增加[29]，神经细胞内能量供应与储备减少，并改变大脑组织细胞内酸碱平衡，从而影响神经递质释放和转运，影响大脑的正常信号传导功能与相关神经功能.
　　
　　2.4 血管病变与血流动力学改变
　　慢性阻塞性肺疾病(COPD)被定义为一种慢性肺部炎症性疾病，COPD 的炎症反应由吸烟、大气污染等有害颗粒或气体所诱发，呈反复急性发作。故COPD 患者急性加重期机体内会有大量炎症细胞的活化及炎症介质释放，炎症介质可改变血管内皮细胞的通透性，增强中性粒细胞与血管内皮细胞间的相互作用及内源性脂质过氧化物的释放，促进内皮细胞的损伤，内皮功能受损后，内皮依赖性血管舒张反应的下降[30]；同时儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)和内皮素(ET)的作用，导致脑血管收缩、痉挛；此外，缺氧和CO2 潴留均可使脑血流动力学及脑细胞功能障碍，低氧血症的直接刺激血管收缩、痉挛导致脑血流减少；另外COPD 患者低氧血症刺激条件下对血液系统影响包括使红细胞增多，血小板聚集性升高，研究表明血小板高聚集性是脑白质损害（White matter lesions ,WML）的一个重要危险因素，纠正血小板高聚集性能在很大程度上抑制WML 的进展[31]；在血小板活化同时可释放多种活性钙物质，包括促凝物质、血管活性物质、促有丝分裂介质、5-羟色胺等，致使血液粘滞性增高形成高凝状态，血流速度缓慢及，加剧脑灌注的不足及脑缺氧，代谢产物的局部积聚，甚至在脑血管内形成原位血栓造成微小梗死病灶；同时有研究表明低氧可以破坏血脑屏障引起血管通透性增加导致血管源性脑水肿[32]。
　　上述多种因素可致脑部小血管发生病变，从而使大脑皮层中参与认知功能的重要部位及对缺血和缺氧较敏感的脑组织长期处于低灌注状态，特别是颞叶海马与边缘叶，一旦坏死，与其联系的白质出现缺血性脱髓鞘改变，逐渐出现认知损害，从而出现轻度认知功能障碍。Incalzi [23]等通过SPECT 研究也表明COPD 和患者前大脑血流灌注不足，且和选择性的神经心理障碍是伴有低氧血症的COPD 患者的特征,而且预示着额型的认知下降；Ortapamuk[9]等研究表明稳定期COPD 患者大脑额部的脑血流灌注量减少，合并低氧血症的COPD 患者出现额部和顶部的脑血流灌注量明显减少。
　　
　　2.5 神经调节功能改变
　　COPD 患者的低氧血症、高碳酸血症、脑血流动力学紊乱等因素综合作用均可引起脑代谢、形态及功能等方面的损害及异常，从而引起脑电活动异常，引起脑神经元的原因可能与持续性钠电流、钾离子通道异常相关。此外，神经调节因子（如脑源性神经营养因子）的分泌减少、神经受体（如腺苷受体）功能异常、神经递质（如中枢多巴胺等）分泌异常也可能是导致神经元凋亡的原因。国外研究表明COPD 患者的听觉P300 潜伏期比正常人偏短且P300 波振幅偏小，在轻度COPD 患者也可出此损害，并随着COPD 病情的加重,听觉P300潜伏期损害更明显[33, 34]。国内刘锦铭[35]等对COPD 患者脑电地形图检测显示为弥漫性的δ波能量增高，中央区的θ波能量增高和α波能量减低提示明COPD 的患者中枢神经系统大脑皮质功能受损。这一系列的神经电生理改变从而导致脑功能的异常病理基础，并可能与认知及情感功能障碍相关。
　　
　　2.6 香烟的毒性作用
　　吸烟是慢性阻塞性肺疾病最常见的危险因素，研究表明至少95%的COPD 患者是吸烟者，同时也发现15-20%的吸烟者发展为COPD，吸烟已广泛被认为是导致长期气道慢性炎症形成气道重构重要发病因素。建立单纯被动烟熏肺气肿动物模型的成功也证实单纯的吸烟可以引起肺气肿，且吸烟与COPD 的发病率、COPD 患者的肺功能下降呈正相关，表明吸烟是COPD 患者的主要死亡原因。然而对于长期吸烟者而言，烟草的危害可能不只仅限于导致反复慢性气道炎症形成肺气肿， 已明确吸烟可引起血管内皮形态结构的严重破坏，导致血管内皮功能的改变，引起血管内皮粘附分子的表达，导致内皮损伤及毛细血管阻塞、组织缺血，而且释放炎症介质导致脑组织水肿及神经元变性的变性坏死。更有研究发现香烟中主要成分尼古丁在低氧暴露的动物模型中可以破坏血脑屏障，减弱钠离子、钾离子的离子协助转运蛋白作用，加重脑组织水肿[36]。此外，香烟烟雾中含有大量的氧自由基、氧化剂及促氧化剂成分，从而导致机体出现氧化应激，产生氧化应激损害作用。最近Luchese[37]等通过对暴露香烟环境的动物研究发现暴露香烟环境下的大鼠脑组织及肺组织的氧化反应水平及GST 活性的增加，而抗氧化剂SOD 及ACT 活性降低，提示吸烟可以导致脑与肺部组织内氧化与抗氧化体系的改变，颅脑内氧化应激作用可能会导致脑功能异常。综上所述，香烟包含的有毒物质直接损害和间接损害作用可能是参与COPD 合并慢性脑组织损害的机制之一。
　　
　　2.7 其他
　　慢性阻塞性肺疾病合并脑功能异常其他可能机制还包括以下：1）基因异常：Racel[38]在阐述COPD 合并抑郁症的病因学中提及两者可能是非单向关系，并提到抑郁症和基因易损性相关，指出抑郁症分早发抑郁和迟发抑郁概念，早发抑郁可能与烟草的暴露导致基因易损性所致，迟发抑郁可能是吸烟导致COPD 从而导致基因易损敏感性提高所致发生。2）由于慢性阻塞性肺疾病是一种慢性的、呈反复急性发作，进行性发展的疾病，甚至在加重期合并急性脑功能异常，以及劳动力的丧失、呼吸苦难、生活自理能力下降、营养不良、长期疾病所致的社会地位下降及孤立性，有可能加重患者情绪和认知功能下降及情绪低落。但基于目前就对认知功能障碍、抑郁症等神经功能影像学研究均发现有脑组织结构和功能的异常，可能上述原因不是导致脑功能异常的主要直接病因，也许是症状加重的诱因之一。
　　
　　3 COPD 合并慢性脑功能损害的治疗现状与研究前景
　　
　　慢性阻塞性肺疾病是一种基于肺的具有全身效应的疾病，但COPD 是多因素诱发的临床综合征，发病机制之复杂，COPD 合并慢性脑功能异常更能加重患者病情、降低患者的生命质量及提高死亡率，故虽目前临床上开始关注COPD 合并慢性脑功能异常的预防与治疗，但就其发病机制尚未明确。目前采用COPD 动物模型的建立对于研究COPD 的发病机制有所帮助，但对于COPD 的慢性脑功能损害多基于临床大量观察研究，对于明确其发生机制及早期诊治与预防COPD 患者的慢性脑功能损害仍处于起步阶段。虽然结构性神经影像技术（如SPECT）及神经电生理检查(如事件相关电位P300 )已被用于COPD 脑认知障碍的研究,但其存在特异性较差等问题。尤其是目前对慢性脑功能损害的研究发现与脑组织结构及代谢改变有关，从而表明借随神经影像学、分子功能影像学技术，从组织病理形态学及组织代谢分子生物学等方面研究将可能是研究COPD 合并慢性脑损害的热点之一。

　　
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