自微乳药物传递系统及其在中药制剂研究中的应用
自微乳药物传递系统(Self—microemulsifying drug deliv—ery system，SMEDDS) 是由脂溶性或水难溶性药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成，外观均一透明，由于乳化剂的存在，在环境温度及温和搅拌的条件下，遇水自微乳化成水包油(O／w)型、粒径小于100 nm的乳剂。它可将某些疏水性、吸收较差的药物制成口服液体或固体(软胶囊)制剂，除了可以提高药物的生物利用度和稳定性外，还可拓宽药物的使用人群(如儿童、难以吞咽的患者等)，易于工业化生产，是一种理想的给药剂型，因此引起了药学工作者的广泛关注。中药正从丸、散、膏、丹等传统剂型向现代剂型转变，中药SMEDDS也越来越多地被人们关注研究。本文从SMEDDS的特点和优势、处方组成、形成机制及其在现代中药研究中的应用等方面进行了综述。
1 SMEDDS的特点和优势
SMEDDS最重要的特征就是在体温条件下，遇到胃肠液后，可在胃肠道的蠕动下自发形成0 型微乳。
SMEDDS的另一显著特点是可以提高难溶性药物的口服生物利用度，促进药物的吸收，其机制主要有以下几个方面 ：(1)提高药物的溶解度并改善药物的溶出度；(2)在胃肠道的轻微蠕动下，自发形成的细d,-~L滴(即微乳)具有很大的表面积．增加了药物在胃肠道上皮细胞的渗透性；(3)因其表面张力较低和微乳表面的亲水性，使微乳乳滴易于通过肠腔黏膜上侧的水化层，使药物能直接和胃肠道上皮细胞接触，促进药物的吸收；(4)微乳中的乳化剂能抑制P一糖蛋白(P—gP)对药物的外排作用，增加药物的吸收；(5)微乳中的脂质在胰酶和胆汁的作用下发生脂解，形成粒径更小的微乳乳滴和胆盐胶束，可以进一步增加药物的溶解度和促进药物的跨膜吸收转运；(6)处方中含有脂质成分，因此微乳乳滴可以经肠道淋巴管吸收，克服了药物的首关效应，可提高大分子多肽蛋白药物的口服吸收等。
与普通乳剂或微乳比较，SMEDDS的优势主要有 ：能在胃肠道条件下自发形成微乳；对难溶性或脂溶性药物具有较高的增溶能力；能够过滤灭菌，可作为静脉给药制剂；有较高的物理稳定性；可以被填充到硬胶囊或软胶囊中，制备工艺简单，容易进行工业生产。此外，还有研究者在自微乳中加入适当的辅料，制备了相应的固体自微乳制剂，这些固体自微乳制剂可以提高药物的溶出度，并有利于改善生物利用度。
2 处方组成
按照sMEDDS的定义，其处方主要由脂溶性或水难溶性药物、油相、乳化剂及助乳化剂组成。
2．1 药物SMEDDS是脂溶性、吸收差的药物，特别是疏水性的蛋白质、肽类等生物大分子的满意载体。脂溶性药物在新合成的双亲性油相及乳化剂的溶解度，通常比传统的油相(如植物油)的溶解度大，而加入短链醇等助溶剂后也可以提高药物在SMEDDS中的溶解度。同时，有研究 嚷明，油、乳化剂及药物之间的影响和相互作用不足单方面的，油和乳化剂的合理使用在提高药物的溶解度的同时，某些具有表面活性剂样药物也可能在一定程度上影响自乳化过程。
2．2 油相SMEDDS所使用的油相对药物的溶解度应较高，在低温下不会析出药物，遇水时易在处方中乳化剂作用下乳化。综合大量文献，SMEDDS多选用碳链为中短链的油相，这是为了增加药物溶解度，增大微乳形成的区域。常用的油相有蓖麻油、豆油、花生油、橄榄油等，以及脂肪酸酯类的油酸正丁酯、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，中、长链脂肪酸三酰甘油，如辛酸， 癸酸三酰甘油。
Malcolmson C等 ， 研究表明，药物在SMEDDS中溶解度与其在单纯油相中的溶解度并不完全相关，所使用的油相应与界面膜上乳化剂分子之间保持渗透和联系，并易于与乳化剂形成界面膜。相对分子质量小的油，能和助乳化剂一样，插入乳化剂的界面单分子层，这就意味着油相分子的大小对微乳的形成较为重要。在一定范围内，油相分子体积越小，对药物的溶解力越强，油相分子体积过大则较难形成微乳。
2．3 乳化剂由于非离子型乳化剂毒性低，在溶液中比较稳定，不受强电介质、无机盐类和酸、碱的影响，与其它类型乳化剂的相容性好，溶血作用小，能与大多数药物配伍等，所以SMEDDS采用的乳化剂多为亲水亲油平衡(HLB)值较高(一般为9-20)的非离子型乳化剂。文献 报道，SMEDDS处方所采用的非离子乳化剂的用量一般达到50％以上，但使用大量的乳化剂可能会刺激胃肠道，同时引起生物不等溶性，所以应充分考虑乳化剂的用量和安全性问题。研究者尝试采用共溶剂或混合乳化剂等以期达到既能获得较好的增溶效果，又能减少乳化剂用量的目的。Lawrence MJ等 用共溶剂以减少乳化剂的用量，虽然能降低表面张力，稳定乳化体系，但是由于体系中小分子醇的挥发，致使其相行为发生改变，以至于出现相分离和药物沉淀等现象。目前，最常用的SEMDDS的乳化剂有：不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯及吐温一80等。
2．4 助乳化剂SMEDDS中助乳化剂可促进溶解药物、调节HLB值，并和乳化剂共同形成复合界面膜，降低界面张力及电荷斥力，增加界面柔顺性，促进微乳形成并增加其稳定性。目前，采用的助乳化剂多为中、短链的一元或二元醇，如乙醇、丙二醇等。有研究“。。表明，在制备微乳相图时，相同碳数的直链一元醇和相应的二元醇，没有产生明显的相关性。也有人 认为，较好的助表面活性剂为短链分子和亲水基相连，直链优于支链，长链优于短链，接近乳化剂链长或乳化剂链长等于助乳化剂与油链长之和时效果较好。
3 形成机制
SMEDDS的形成机制理论主要包括：表面张力学说、界面膜一液晶体学说、热力学理论、增溶作用理论等。其中，较为成熟的是表面张力学说，该理论认为界面张力在微乳形成过程中起着重要的作用。随着乳化剂浓度的增加，油、水界面张力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳化剂的存在，产生混合吸附甚至出现负的界面张力，从而使油、水界面自发分散成微小液滴，增大了总表面积从而达到热力学平衡。增溶理论则是从胶束溶胀角度阐释了自微乳的形成，认为增溶作用是微乳自发形成的另一主要原因，微乳是介于普通乳和胶束溶液之间的一种稳定的胶团分散体 。
4 质量评价指标
SMEDDS的体外评价主要包括三元相图、粒径、Zeta电位、浊度、自微乳效率、自微乳速度和体外释放等，这些指标和SMEDDS的制备、稳定性、药物释放特性等密切相关；棺应体内行为可用合适的动物模型，对其体内药动学参数进行评价 。
5 现代中药SMEDDS的研究进展
虽然SMEDDS在国外的研究相对较早，在国内研究还不是很成熟，但是随着现代中药剂型研究的深入，中药单体物质或中药有效组分SMEDDS的研究报道已经渐渐增多。
5．1 水飞蓟素水飞蓟素是水飞蓟的有效成分，主要分为水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭等，水飞蓟宾是最主要的活性成分，具有确切的肝损伤修复效果，但该物质几乎不溶于水，脂溶性也较差，口服生物利用度很低。赵锦花等 研制了水飞蓟宾的自微乳化制剂，该自微乳制剂在37℃、温和搅拌的条件下能自发乳化形成平均粒径为57 nm的微乳，通过大鼠体内药动学实验表明，药物依靠油滴的巨大比表面积其 =653．1 ng·mL一1、AUC 0-12h：2 468．6 h·ng·mL ，显著高于原料药的 ：58．0ng·mL 、AUC0～l ：177．2 h·ng·mL io肖衍宇等“I】则通过测定水飞蓟素溶解度及绘制伪三相图，以成乳后的粒径、自乳化时间和色泽为指标制备了含有5％的水飞蓟素，油相为中碳链脂肪酸甘油(MCT)、乳化剂为Cremophor RH40，助乳化剂为1，2一丙二醇的水飞蓟素SMEDDS。结果表明，该系统可在3 min内自乳化完全，平均粒径为68．6 nm，在0．1mol·mL 盐酸溶液中10～15 min完全溶出。由此推测，该制品在体内可快速溶出，但结果还需要进一步研究。
5．2 川陈皮素川陈皮素具有抗炎、抗肿瘤活性。但该物质水溶性和油溶性均很差，口服绝对生物利用度低。姚静等 哚用CremophorEL 35为乳化剂、聚乙二醇(PEG)400为助乳化剂、中链脂肪酸甘油三酯为油相制备川陈皮素SMEDDS，使用大鼠在体肠灌流的方法考察乳化后川陈皮素微乳在大鼠小肠各肠段的吸收情况，并对其最佳吸收部位等进行初步探讨。实验结果显示，制得的川陈皮素自微乳乳化后的平均粒径为(17．9±1．5)nm，Zeta电位为-4．9 mV，稳定性好。大鼠在体肠吸收实验结果表明，川陈皮素微乳在空肠的吸收速率最快，吸收速率常数(Ka)为(0．529 8±0．050 7)h ，川陈皮素微乳组在该肠段的吸收显著高于胶束组(P<0．05)。
5．3 槲皮素槲皮素具有抗病毒、抗氧化、抑制多种肿瘤细胞的增殖、逆转肿瘤细胞等药理作用。然而槲皮素水溶性不好，导致生物利用度也很低。胡英等 通过槲皮素的处方前研究最后确定了槲皮素SMEDDS的基本处方：油酸乙酯一Cremophor EL一正丁醇(10：54：36)。槲皮素自乳化制剂稀释50倍后在透射电镜下呈圆球型，分布均匀，粒径为(16．3±4．6)nm，Zeta电位为(2．1±0．8)mV；药物的溶解度为(62．42±0．11)mg·mL～。
比水中溶解度增大2 229倍，该制剂较采用包合技术制成槲皮素一羟丙基一p一包合物效果好(包合物溶解度提高869倍)；加速实验表明槲皮素自乳化制剂的各质量指标稳定。槲皮素制成SMEDDS后，不仅可以提高槲皮素的溶解度，而且制剂在体内自发形成O／W 型微乳液后，能够增加细胞膜的流动性、促进药物淋巴吸收，认为该制剂有望提高槲皮素的口服生物利用度。
5．4 葛根素葛根素是中药葛根中治疗心脑血管类疾病的有效成分。由于该物质在水中溶解度较低，所以口服生物利用度也较低[18 1~于爱华等 I用吐温一80、甘油、油酸乙酯、微粉硅胶、甘露(1．7：16．6：16．6：39．9：19．9)等制备了葛根素固体SMEDDS。结果表明，所制得的葛根素自微乳化制剂分散后的平均粒径为30nm，按照2005年版《中国药典》(附录)溶出度第二法测定，该制剂的体外溶出实验表明，5 min累积溶出率为85．7％，60min达96．97％ ，说明葛根素固体SMEDDS短时间内溶出迅速、完全，有利于药物体内吸收。
5．5 姜黄素姜黄素具有广泛的预防和治疗肿瘤的作用，毒副作用小。但该物质水中溶解度小，生物利用度低。崔晶[2o研制了姜黄素固体SMEDDS，以姜黄素的溶解度和粒径为指标，进行处方筛选，最佳基本处方为：OP乳化剂／EL一4o(1：1，w／w)占57．5％，PEG400占30％，油酸乙酯占12．5％。制成的姜黄素固体SMEDDS乳化成微乳后，透射电镜下观察为圆形，平均粒径为25．8 nm，Zeta电位(一2．15±0．20)mV。大鼠在体肠吸收试验比较了姜黄素固体SMEDDS及姜黄素胶束溶液的吸收动力学，结果表明，姜黄素的吸收机制为被动扩散，二者的Ka存在显著性差异(P<0．01)，姜黄素固体SMEDDS的吸收速率大于姜黄素胶束溶液。
6 结语
SMEDDS为脂溶性或在水中不稳定、生物利用度低的药物提供了一种新的选择，但到目前为止除了上市的环孢菌素A自微乳及2种抗人类免疫缺陷病毒(HIV)的自乳化药物——利托那韦和沙奎那韦ml，其它药物上市的报道还很少。且并不是所有被制备成自乳化的药物，其生物利用度均能比该药物的其它剂型高。Mette G等 研究认为，所选用的动物模型对西奥骨化醇(Seocalcito1)的生物利用度的研究同样重要。因此，自微乳药物体内评价的动物模型若选择得不合适，得出的结果并不能完全反映药物生物体内生物利用度情况。
目前， 中药单体及化学结构性质相近的同类化合物SMEDDS的研究比较成功，而中药复杂组分SMEDDS的研究则相对缓慢。究其原因，主要是中药有效组分较复杂，其中所含药物的理化性质差别较大，会对SMEDDS的处方产生较大影响，给处方筛选和制剂的质量控制及稳定性等研究带来很大困难。但按照中医药理论，制备中药复杂组分SMEDDS更符合中医用药的习惯，也更有利于提高中医临床用药效果。现在已经有人 。对多组分微乳的研究进行了有益的尝试，这些探索必将给中药复杂组分SMEDDS的研究以有益启示。因此，中药SMEDDS的研究，虽然存在着巨大的挑战，但同时也存在很大的希望。研究中药有效组分，特别是研究脂溶性及生物利用度低的中药有效组分SMEDDS技术具有重大意义。
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