雌二醇鼻腔喷雾剂大鼠体内的药动学研究

【摘要】  目的 对雌二醇鼻腔喷雾剂大鼠体内药动学进行研究。方法 对大鼠鼻腔给予雌二醇随机甲基化β环糊精包合物的生理盐水溶液、雌二醇乙醇溶液和3种剂量的雌二醇鼻腔喷雾剂，用非隔室模型统计矩法进行了药物动力学研究，并与静脉注射雌二醇相比较计算绝对生物利用度。结果 雌二醇鼻腔喷雾剂三剂量给药组，雌二醇包合物生理盐水溶液和雌二醇乙醇溶液剂给药组的Tmax分别为30、25、13、20和5 min，Cmax分别为72.41、74.72、259.21、20.51和60.65 ng·mL-1，MRT分别为69. 60、146.52、740. 65、130.55和16.68 min。3个剂量组的雌二醇鼻腔喷雾剂的绝对生物利用度分别为86.87％、65. 83％和48. 99％，雌二醇包合物溶液组和雌二醇乙醇溶液剂组的绝对生物利用度分别为56.44％和24. 38％。结论 雌二醇鼻腔喷雾剂0. 16和0.48 mg·kg-1剂量组的绝对生物利用度均高于单独鼻腔给予雌二醇环糊精包合物溶液和雌二醇乙醇溶液组。

【关键词】  雌二醇 鼻腔喷雾剂 随机甲基化β 环糊精 药动学

雌二醇（Estradiol, E2）是内源性最强的雌激素，临床上用于改善更年期症状，预防骨质疏松症，防治妇女卵巢切除和原发性卵巢功能障碍等。目前E2的补充疗法最常用的方法是口服、经皮及阴道补充疗法，但是这些方法在使用中都有一定的局限性。口服给药存在肝肠的首过效应,所以生物利用度比较低［1,2］，经皮给药的病人中10％～30％会有皮肤刺激的现象［3］，阴道用制剂具有子宫放大反应，且患者适应性差［4］。近年来，鼻腔给药系统因其生物利用度高，使用方便，给药剂量下毒副作用小等特点被广泛应用作为药物的给药形式，尤其是雌激素类药物的鼻腔给药方式还能够防治绝经期所带来的后遗症（骨质疏松症），从而提高病人的依从性，更易被患者接受。本文的目的是研究自制雌二醇鼻腔喷雾剂的大鼠体内药动学，并与雌二醇乙醇溶液和雌二醇包合物溶液进行对比。

1    仪器与试药

1．1    仪器

日立L7200高效液相色谱仪（日本）；日立L7485型荧光检测器（日本）；812型恒温磁力搅拌器（上海司乐仪器有限公司）。

1．2    试药

雌二醇 （浙江医药股份有限公司仙居制药厂）；乌拉坦（中国医药上海化学试剂公司）；随机甲基化β环糊精（randomly methylatedβcyclodextrin,RAMEB, 德国瓦克公司）；壳聚糖（大连鑫蝶甲壳素有限公司）；对羟基苯甲酸乙酯（沈阳市东兴试剂厂）；苯扎氯铵（Sigma公司）；甲醇（色谱纯，天津康科德试剂公司）；其他试剂均为分析纯。

1．3    动物