18F-FDG PET/CT在非霍奇金淋巴瘤疗效评价中的应用价值

　　【摘要】 目的　探讨18F-FDG PET/CT显像对非霍奇金淋巴瘤治疗疗效的价值。方法　收集2004.9~2008.11在我院PET中心接受至少2次PET/CT检查, 分为初诊的在PET/CT扫描前未治疗非霍奇金淋巴瘤组(A组)或经过放疗及化疗后的治疗组(B组)为研究对象。所有病例随访至少6个月。结果　未治疗的非霍奇金淋巴瘤组的32例中, 3例颅内淋巴瘤中2例在9个月内复发; 21例经过6个疗程化疗后PET/CT为阴性, 仅有1例复发(5%); 1例3个疗程化疗后SUV降低达92.9%的化疗效果佳; 而8例PET/CT阳性者预后不理想。治疗组病例中, PET/CT阴性的11例NHL, 复发3例(27%); 而PET/CT阳性的25例中, 19例复发(76%), PET阳性组的肿瘤复发与阴性组差异有显著性(P<0.05)。结论　本研究表明18F-FDG PET/CT显像能很好的评价非霍奇金淋巴瘤的治疗效果, 且可早期预测治疗效果及预后。

　　【关键词】 脱氧葡萄糖; 体层摄影术, X线计算机; 正电子发射计算机; 非霍奇金淋巴瘤

　　18F-FDG PET/CT evaluation of response to treatment in non-Hodgkin lymphoma

　　HUA Feng-chun, REN Shu-hua, FENG Xiao-yuan, HUANG Zhe-min, ZUO Chuantao, GUAN Yihui, ZHAO Jun

　　(PET Center and Department of Radiology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

　　【Abstract】 Objective To evaluate the usefulness of 18F-FDG PET/CT imaging in monitoring the response to treatment of non-Hodgkin lymphoma (NHL). Methods From September 2004 to November 2008, patients performed at least twice PET/CT exams in our center who were diagnosed as NHL or after radiotherapy and chemotherapy. Sixty-eight cases were divided into 2 groups. Group A with 32 cases who had not performed chemotherapy or radiotherapy before PET/CT scans, and Group B with 36 cases who had got various cycles of chemotherapy or radiotherapy. All cases were followed up at least 6 months. Results Among group A, the 32 cases had performed 78 PET/CT scans, 2 of 3 cases with primary central nerves lymphoma had relapsed less than 9 months. There was only one case who had relapsed with negative PET/CT scan with 6 cycles of chemotherapy in 21 cases. Eight cases had positive lesions after therapy. In group B, the 36 cases had performed 109 PET/CT scans, 11 cases of post-therapy were negative with PET/CT scans, only 3 cases were relapsed (27%), however the 25 cases with positive PET/CT were received more therapy, 19 cases were relapsed (76%). Statistically significant difference in tumor relapse was found between positive and negative PET results. Conclusions This study indicated that 18F-FDG PET/CT imaging can evaluate the response of treatment in NHL. Patients who showed negative PET/CT results had better prognosis compared to those with positive results.

　　【Keywords】FDG; Tomography; X ray-computed; Positron emission tomography (PET); Non-Hodgkin lymphoma

　　非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL) 的准确分期及早期监测治疗效果, 及时调整治疗方案尤为重要, 随着18F-脱氧葡萄糖(FDG)PET和PET/CT显像在肿瘤中的广泛应用, PET/CT对淋巴瘤的诊断、分期、疗效评价及生存率方面的临床应用日益广泛。本研究就华山医院PET中心近4年来进行过多次PET/CT检查的NHL病例行回顾性分析。

　　1　资料与方法

　　1.1　研究对象　回顾性分析2004年9月-2008年11月上海华山医院PET中心已行至少2次PET/CT检查的68例NHL影像资料, 根据有无放化疗情况分为2组, A组为在PET/CT检查前未行放化疗的淋巴瘤组, 共32例(女12例, 男20例, 18~74岁, 平均年龄为47岁), 行PET/CT检查78次; B组为已治疗组, 共36例(女13例, 男23例, 年龄5~81岁, 平均年龄50岁), 行PET/CT检查109次。随访6~48个月。

　　1.2　方法

　　1.2.1　显像方法　患者禁食6h以上, 静脉注射370~555MBq(10-15mCi)18F-FDG1-1.5h后行PET/CT检查。FDG由本中心的CTI公司RDS111回旋加速器及化学自动合成系统制备, 放化纯>95%。PET/CT仪器型号为Siemens Biograph Sensation 16或Biograph Truepoint 64, PET扫描5~7个床位(行下肢显像需另加5个床位)。

　　1.2.2　评价方法　所有病例影像资料均经2名有经验的PET/CT医师仔细读片。分析PET全身图像18F-FDG分布, 肉眼判断局灶性或弥漫性FDG摄取增高且与正常解剖或生理不符合的浓聚灶定义为PET阳性, 测定病变的标准摄取值(standardized uptake value, SUV); 观察CT所示病变部位的大小、形态、与周围组织关系, 以及相应部位PET代谢情况, 最后通过融合图像判断肿瘤浸润及治疗后病灶变化情况。疗效评价标准参考文献[1,2]。

　　1.2.3　统计方法　PET阴性及阳性组随访复发情况采用 x2 检验。

　　2　结果

　　2.1　A组未行放化疗的32例淋巴瘤病例, 其中B细胞淋巴瘤30例, T细胞淋巴瘤2例; 治疗前PET分期, Ⅰ期7例, Ⅱ期5例, Ⅲ期2例, Ⅳ期18例。

　　Ⅰ期: 3例为颅内B细胞淋巴瘤, 放疗后PET/CT均阴性, 其中1例9个月颅内复发, 1例8个月左侧肾上腺并发淋巴瘤。另外4例4个疗程化疗PET/CT阴性, 随访至少12个月未复发。

　　Ⅱ期: 2例4个疗程化疗后PET/CT阴性, 3例6个疗程后PET/CT为阴性, 6~12个月随访均无复发。

　　Ⅲ期: 1例化疗6个疗程后PET/CT为阴性, 随访11个月未提示复发; 1例化疗4个疗程后SUV最大值由治疗前的7.4降为2.7, SUV降低了63.5%, 6个疗程后复查PET/CT为阴性, 但6个月后复发。

　　Ⅳ期: 化疗3和4个疗程后PET/CT阴性者各1例; 5个疗程化疗后PET/CT阴性3例; 6个疗程化疗后PET/CT阴性3例; 1例2个疗程化疗后SUV最大值由治疗前的16.3降为4.1, SUV降低了74.8%, 6个疗程化疗后PET/CT为阴性, 9个月时PET/CT为阴性; 1例3个疗程化疗后SUV最大值由治疗前的30.9降为2.2, SUV降低了92.9%, 随访9个月未提示复发。

　　7例6个疗程化疗后PET/CT仍为阳性, 其中6例随访6~11个月PET/CT均为阳性, 1例PET/CT持续阳性, 5个月后死亡(图1); 1例4个疗程化疗后SUV最大值由治疗前的24.1降为11.8, SUV降低了51.0%, 但第6个疗程结束后PET/CT提示为Ⅳ期, SUV最大值为24.2, 3个月后死亡。

　　化疗6个疗程PET/CT阴性的21例中(不包括3例颅内淋巴瘤), 仅1例复发(5%)。

　　2.2　B组第一次PET/CT检查前已经行放化疗的36淋巴瘤病例, 其中B细胞淋巴瘤28例, T细胞淋巴瘤8例。

　　化疗后(4~13疗程)PET/CT阴性11例, 阳性25例。11例阴性病例中, 8例随访9～48个月无复发证据, 3例复发, 1例为5岁男性, 回盲部弥漫大B细胞淋巴瘤(中心母细胞变异型)手术、R-CHOP方案化疗4个疗程后, PET/CT检查后再次化疗1疗程, 9个月随访PET/CT提示后腹膜及纵隔淋巴结复发; 1例为64岁男性, 胃十二指肠黏膜相关性淋巴瘤、结肠小淋巴细胞淋巴瘤治疗后, 20个月后随访PET/CT提示复发, 且为Ⅳ期; 1例男性, 44岁的B淋巴母细胞淋巴瘤, 10次化疗后PET/CT阴性, 7个月后PET/CT提示复发, Ⅳ期, SUV最大值为43.3, 8个月内2次PET/CT随访提示持续为阳性。

　　25例PET/CT阳性病例中, 6例经过再次化疗后随访9~15个月无肿瘤复发迹象; 另外19例都有不同程度的肿瘤复发。

　　PET/CT阴性的11例NHL, 复发3例(27%); 而PET/CT阳性的25例中, 有19例复发(76%)。PET结果阴性组及阳性组复发情况采用x2检验, x2 = 7.420, P<0.05, 差异有显著性。

　　3　讨论

　　肿瘤组织数量、生长的快慢与葡萄糖代谢率呈正相关性, 18F-FDG PET/CT显像可反应NHL肿瘤细胞的生长能力, 能显示全身浅表及深部淋巴结、结外器官以及骨髓浸润的情况, 为临床准确分期提供依据; 对治疗后的NHL病例, CT能提供病变解剖形态的改变, PET能提示肿瘤细胞的FDG代谢状况, 因此FDG PET/CT可很好的应用于NHL的分期、疗效评价。Jerusalem等[3]对54例淋巴瘤于治疗前、治疗后1~3个月进行PET和CT检查, 结果显示PET阳性者(6例全部复发)比阴性者(48例中仅有8例复发)临床预后差; 24例CT有残余肿块, 30例无残余肿块。PET阴性且CT无残余肿块者属于低危人群, 仅有3例复发, 占10%(3/29); CT有残余肿块而PET阴性者属于中危人群, 有26%(5/19)复发; PET阳性者属于高危人群, 6例全部复发。PET、CT的阳性预测值分别为100%和42%(P=0.0354), 阴性预测值分别为83%和87%。Zinzani等[4]对45例化疗后滤泡性淋巴瘤患者行PET和CT检查, 结果显示CT阴性、PET阳性的5例患者有4例(80%)肿瘤复发, 而两者皆阴性的22例患者仅有1例肿瘤复发, 两者皆阳性的6例患者全部复发, 而CT阳性、PET阴性的12 例中有1例复发。CT(-)/PET(+)组、CT(+)/PET(-)组2年无进展生存期分别是20%和90%(P=0.0031)。本组资料显示, 未治疗组(除外3例脑淋巴瘤)的29例, 3~6个疗程化疗后PET/CT阴性的21例仅有1例复发, 而阳性的8例全部复发, 与文献报道的相一致, 说明了PET/CT对NHL治疗后疗效评价方面有较高价值, 但对PET阴性者并不能完全排除存在极少残余肿瘤组织而复发的可能。Querellou等[5]的PET/CT研究也证实了PET/CT可早期评价NHL治疗效果及预后, 对48例侵袭性淋巴瘤(24例为NHL)的预后进行评估, 所有患者行传统检查及3次PET/CT检查: 治疗前(PET1)、治疗中(PET2, 3例治疗2周期后、13例治疗3周期、32例治疗4周期后; 治疗结束后至少2周)、治疗后(PET3, 治疗后1~2个月之后)。治疗中的传统检查28例完全缓解, 其中22例中位随访480天, 6例无瘤生存时间(event-free survival, EFS) 304天后发现复发; 16例淋巴瘤部分缓解, 继续治疗后12例完全缓解、3例复发、1例死亡。PET/CT检查的结果: 24例NHL患者, PET2阴性的EFS中位时间为465天, 18例中仅有3例复发; 而PET2阳性者, 6例中有5例复发, EFS时间仅为233天。Kaplan-Meier生存曲线表明, NHL的PET2阳性和阴性之间的EFS (P=0.0006)、总体生存率(overall survival, OS)(P=0.04)的差异有显著性意义。因此PET/CT可以在化疗的早期(化疗后1~2个疗程后)根据淋巴瘤病灶数目、活性来预测疗效及预后。

　　本组资料显示7例NHL化疗3~4个疗程化疗后PET/CT阴性, 随访尚未提示肿瘤复发; 化疗4个疗程后SUV最大值较治疗前下降了63.5%、51.0%的2例弥漫大B细胞淋巴瘤很快就复发; 而2个疗程SUV降低74.8%、3个疗程降低92.9%的化疗效果及预后较好, 可能化疗次数越少、且SUV降低愈明显的病例预后要优于化疗次数多或SUV降低不明显者。Romer等[6]运用PET对淋巴瘤化疗或免疫治疗效果进行早期预测, 11例淋巴瘤患者多次PET显像, 包括化疗前、化疗后1周(7天)及6周(42天)各行1次PET检查, 结果显示: 化疗后1周肿瘤SUV值下降60%, 化疗2周至6周SUV值进一步减少42%, 与化疗前相比FDG 的摄取共降低了79%, 统计表明化疗前与化疗后1周、化疗后1周与化疗后6周的SUV值的差异有显著意义(P<0.001)。PET随访16.0±4.2月, 54%的病人处于完全缓解状态。综合分析, 化疗后1周和6周的FDG摄取参数与临床预后有相关性, PET能早期(即化疗后7天后)预测淋巴瘤的治疗效果、预后、及时调整个体治疗方案极有意义。Haioun 等[7]的研究也表明早期PET显像对淋巴溜的疗效有独立的预测价值, 对90例侵袭性淋巴结进行了化疗后2疗程的早期PET显像, 其中54例病人PET为阴性, 36例PET为阳性; 早期PET阴性组和阳性组预示生存率的不同, 2年预期无瘤生存率分别为82%、43%(P<0.001), 2年生存率分别为90%、61%(P=0.006)。

　　对于治疗组的NHL病例, 11例PET/CT阴性的仍有3例复发; 而25例PET/CT阳性者中16例经过多次调整化疗方案, 但是多次PET/CT仍持续阳性, 说明了这类患者已产生了耐药性; 目前多药耐药(multi-drug resistance, MDR)导致的化疗失败是肿瘤治疗中亟待解决的问题。产生MDR的原因很多, MDR1基因编码的P-糖蛋白(P-gp)过度表达是一个重要机制[8,9]。多药耐药(MDR1) 基因及P-糖蛋白的表达是较为常用的指标。田维华等[10] 报道初治淋巴瘤P-gp高表达仅19%, 而复发淋巴瘤P-gp高表达为60%(P=0.012), P-gp低表达或不表达病例化疗后46%完全缓解, P-gp高表达病例化疗后仅25%完全缓解。非P-gp高表达组化疗完全缓解率较P-gp高表达组增高21%(P=0.6), 复发淋巴瘤组织P-gp及MDR1-mRNA过度表达。杨锡贵等[11]研究表明初、复治患者MDR1基因及P-gp表达有显著性差异, MDR-1基因及P-gp表达阳性者的化疗有效率明显低于表达阴性者, 且MDR-1过度表达是预后不良的指标。因此有必要对PET化疗后持续阳性者的耐药机制进行研究, 对于规则化疗后PET阳性者是否产生耐药性、是否需要调整化疗方案进行研究, 并与PET阴性的淋巴瘤患者进行比较。因此根据PET的检查情况, 预判淋巴瘤是否有多重耐药的产生、PET分期及临床分期与MDR1、P-gp水平相关性。今后有必要加强18F-FDG PET/CT显像与淋巴瘤耐药性指标结合起来, 分析治疗前后淋巴瘤PET/CT图像与耐药基因表达变化相关性的研究。

　　4　结论

　　18F-FDG PET/CT可用于非霍奇金淋巴瘤的疗效评价, 且可早期预测治疗效果及预后。治疗后PET/CT阳性是肿瘤复发及预后不良的重要指标。

　　【参考文献】

　　1. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the imaging subcommittee of international harmonization project in lymphoma[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(5): 571-578

　　2. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et a1.Revised response criteria for malignant lymphoma[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(5): 579-586

　　3. Jerusalem G, Warland V, Najjar F, et al. Whole-body 18F-FDG PET for the evaluation of patients with Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma[J]. Nucl Med Commun. 1999, 20(1): 13-20

　　4. Zinzani PL, Musuraca G, Alinari L, et al. Predictive role of positron emission tomography in the outcome of patients with follicular lymphoma[J]. Clin Lymph Myeloma, 2007, 7(4): 291- 295

　　5. Querellou S, Valette F, Bodet-Milin C, et al. FDG-PET/CT predicts outcome in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma and Hodgkin's disease[J]. Ann Hematol. 2006, 85: 759-767

　　6. Romer W, Hanauske AR, Ziegler S, et al. Positron emission tomography in non-Hodgkin's lymphoma: assessment of chemotherapy with fluorodeoxyglucose[J]. Blood, 1998, 91(12): 4464-4471

　　7. Haioun C, Itti E, Rahmouni A, et al. 18Ffluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) in aggressive lymphoma: an early prognostic tool for predicting patient outcome[J]. Blood, 2005, 106(4): 1376-1381

　　8. Findling-Kagan S, Sivan H, Ostrovsky O, et al. Establishment and characterization of new cellular lymphoma model expressing transgenic human MDR1[J]. Leuk Res, 2005, 29(4): 407-414

　　9. Huff LM, Wang Z, Iglesias A, et al. Aberrant transcription from an unrelated promoter can result in MDR-1 expression following drug selection in vitro and in relapsed lymphoma samples[J]. Cancer Res, 2005, 65(24): 11694-703

　　10. 田维华, 冯海林, 高劲松, 等. mdr-1基因在淋巴瘤组织中的表达与临床意义[J]. 癌症, 2002, 21(8): 910-913

　　11. 杨锡贵, 贾丽雅, 魏　玲, 等. 恶性淋巴瘤mdr1和MRP mRNA及P-gp表达水平与化疗疗效的相关研究[J]. 中华医学杂志, 2002, 82(17): 1177-1179