替米沙坦对稳定性心绞痛患者血清炎性反应因子的影响

　　[摘 要] 目的 研究替米沙坦对稳定性心绞痛患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平的影响。 方法 稳定性心绞痛患者101例随机分为替米沙坦组48例和缬沙坦53例，替米沙坦组给予替米沙坦80 mg/d,口服，缬沙坦组予缬沙坦80 mg/d,口服，两组均给予冠心病的常规治疗，测定两组基线及12周后外周静脉血清CRP、IL-6、TNF-α水平。结果 替米沙坦12周时血清CRP、IL-6、TNF-α水平较前显著降低(3.3±0.8 vs. 3.7±1.3 mg/L，P=0.014;36.4±9.9 vs. 38.2±11.1ng/L，P=0.047;44.32±15.3 vs. 47.3±15.9 ng/L， P=0.033)，缬沙坦组12周时血清CRP、IL-6、TNF-α水平较前无显著改变(P>0.05)。结论 替米沙坦可抑制稳定性心绞痛患者血清炎性反应因子水平。

　　[关键词]替米沙坦;稳定性心绞痛;炎症因子

　　炎性反应参与动脉粥样硬化的形成及进展, 炎性反应水平增高与心血管疾病不良预后密切相关[1]。替米沙坦具有独立于肾素-血管紧张素系统(RAS)之外的部分激活过氧化酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)作用，实验证实替米沙坦可通过PPAR-γ途径发挥抗炎和减轻动脉粥样硬化的作用[2]。本研究拟观察替米沙坦对稳定型冠心病患者炎性反应因子水平的影响，从而为其在冠心病中的应用提供进一步的理论依据。

　　1资料和方法

　　1.1一般资料：南京莫愁社区卫生服务中心2008年10月～2010年10月冠心病稳定性心绞痛门诊及住院患者101例，全部符合2002 年ACC/ AHA 关于冠心病稳定性心绞痛的诊断标准[3]，并且排除急性冠状动脉综合症、严重肝肾功能不全、严重心脏瓣膜病，肾动脉狭窄、休克、或低血压状态，恶性心律失常、慢性炎性反应性疾病、自身免疫系统疾病。入选患者随机分为两组：替米沙坦组48例，其中男34例，女14例，平均年龄56±5.7岁，缬沙坦组53例，其中男39例，女14例，平均年龄54±5.0岁，两组在性别，年龄，冠状动脉病变程度，心功能分级上差异无统计学意义。

　　1.2方法

　　患者给药：两组治疗均包括冠心病的一般治疗：阿司匹林、他汀、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯。替米沙坦组予替米沙坦(美卡素，上海勃林格殷格翰药业有限公司)80 mg/d,晨服，缬沙坦组予缬沙坦(代文，北京诺华公司)80mg/d，晨服，随访观察两组患者血压的变化。

　　血清炎性反应指标检测：两组患者于入选前及入选后12周时早晨空腹抽取外周静脉血5 mL，3000 r/min离心10 min，分离血清置于-70°冰箱保存待检血清CRP、IL-6、TNF-α水平，测定采用双抗体夹心ABC-ELISA法(试剂盒：美国R&D公司)，按试剂盒说明进行操作。

　　1.3 统计学分析：全部数据采用SPSS 13.0统计软件进行统计分析，计量资料以 ±s表示，率的比较采用χ检验，组内均数比较采用配对t检验，组间均数比较采用两组独立样本t检验，P<0.05表示意义有统计学差异。

　　2结果

　　治疗前后替米沙坦组患者血清炎性反应因子水平的变化:入选时替米沙坦组和缬沙坦组血清CRP、IL-6、TNF-α水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)。12周时替米沙坦组血清CRP水平较前显著下降(3.3±0.8 vs. 3.7±1.3 mg/L, P=0.014)，IL-6水平较前显著下降(36.4±9.9 vs. 38.2±11.1 ng/L, P=0.047)，TNF-α水平也显著降低(44.32±15.3 vs. 47.3±15.9ng/L, P=0.033)(见表1)。

　　3讨论

表1 替米沙坦组患者血清炎症因子水平的变化

治疗前后缬沙坦组患者血清炎性反应因子水平的变化:治疗12周时缬沙坦组血清CRP、IL-6、TNF-α水平较入选时有所下降，但统计差异无统计学意义（P>0.05）。（见表2）

表2 缬沙坦组血浆炎性反应指标水平

　　越来越多的研究证实炎性反应参与了许多心血管疾病的病理生理过程，研究发现动脉粥样硬化为一种炎性反应性疾病，炎性反应在动脉粥样硬化的起始和进展过程中都起着重要的作用，炎性反应参与了早期的脂纹形成，血管内皮细胞激活后释放粘附分子诱导单核/淋巴细胞迁移至内膜下，活化的巨噬细胞、淋巴细胞、血管平滑肌细胞可释放粘附分子、细胞因子、生长因子等参与粥样硬化的过程;基质蛋白酶可降解细胞外基质，从而使纤维帽变薄，导致斑块破裂和血栓形成[1]。IL-6在免疫和炎性反应过程中发挥重要作用，且为重要的促凝血因子，可以增加血浆纤维蛋白原浓度;TNF-α为介导炎性反应的重要介质，是机体炎性反应和免疫的重要因子。CRP可以放大炎性反应和促凝血反应，TNF-α和CRP可以促进血管细胞粘附分子的表达[4]。所以炎性反应水平增高与心血管不良预后密切相关，抑制炎症反应成为防治动脉粥样硬化的有效靶点之一

　　ACEI和ARB主要通过拮抗RAS发挥降压、抑制心肌重构等多种心血管保护作用，现已广泛应用于高血压、冠心病、心力衰竭等患者。替米沙坦不仅能够与AT1受体结合、阻断血管紧张素Ⅱ活性，还能部分激活PPAR-γ，从而产生调节糖脂代谢、拮抗氧化应激、抗炎、抑制粘附分子表达及减轻动脉粥样硬化的多种心血管及代谢调节作用[5]。研究显示替米沙坦可以抑制TNF-α诱导的大鼠血管平滑肌细胞炎性反应及血管内皮细胞VCAM-1表达[6]。所以替米沙坦较其它ARB有更多的心血管及代谢保护作用。

　　笔者的研究发现替米沙坦可抑制稳定性心绞痛患者血浆炎性反应因子水平，而缬沙坦对炎性反应因子水平无显著影响，推测替米沙坦这种作用主要通过激活PPAR-γ产生，降低冠心病患者炎性反应水平可延缓动脉粥样斑块的进展及起到稳定斑块的作用，从而避免急性冠状动脉事件的发生，故对降低冠心病临床不良事件的发生有着重要的意义。本研究样本量偏小，观察事件偏短，影响机体炎性反应的自身因素及药物较多，可能会对研究结果产生影响，故需进一步的研究去证实替米沙坦对心血管炎性反应的抑制作用。

　　总之，炎性反应在动脉粥样硬化形成和发展过程中起着重要作用，替米沙坦可抑制冠心病患者血浆炎症因子水平，从而减轻慢性炎性反对血管壁的损伤、延缓动脉粥样硬化进展及稳定动脉粥样硬化斑块，进而更好地改善冠心病患者的预后，故替米沙坦在冠心病治疗中具有重要的临床应用价值。

　　4参考文献

　　[1] Tedgui A, Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: Pathogenic and regulatory pathways[J]. Physiol Rev, 2006,86(2):515.

　　[2] Tian Q, Miyazaki R, Ichiki T, et al. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-6 expression by telmisartan through cross-talk of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma with nuclear factor kappab and ccaat/enhancer-binding protein-beta[J]. Hypertension, 2009,53(5):798.

　　[3] Fraker TD, Jr., Fihn SD, Gibbons RJ, et al. 2007 chronic angina focused update of the acc/aha 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina: A report of the american college of cardiology/american heart association task force on practice guidelines writing group to develop the focused update of the 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina[J]. Circulation, 2007,116(23):2762.

　　[4] Willerson JT. Inflammation as a cardiovascular risk factor[J]. Circulation, 2004,109(21_suppl_1):II-2-II.

　　[5] Yamagishi S, Nakamura K. Telmisartan, its potential therapeutic implications in cardiometabolic disorders[J]. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov, 2006,1(1):79-83

　　[6] Cianchetti S, Del Fiorentino A, Colognato R, et al. Anti-inflammatory and anti-oxidant properties of telmisartan in cultured human umbilical vein endothelial cells[J]. Atherosclerosis, 2008,198(1):22.