急性脑梗死患者血清IL_1β、CRP含量动态变化研究

　　【摘要】 目的 动态观察急性脑梗死患者血清白介素_1β(Interleukin_1β，IL_1β)、C_反应蛋白(C_reactive protein CRP)含量变化，探讨炎症因子在脑梗死发病机制中的作用。方法 抽取33例急性脑梗死患者发病3d内、7d和14d时的空腹静脉血，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(enzyme_linked immunosorbent assay，ELISA)测定血清IL_1β的水平，免疫速率散射比浊法测定血清CRP水平，并与30名健康对照组比较。结果 急性脑梗死患者发病3d内、7d和14d时血清IL_1β、CRP水平均显著高于正常对照组(P<0.05)，其中发病3d内水平最高，随时间推移及治疗的介入，炎症因子水平逐渐下降;3d内测定的不同梗死体积患者血清IL_1β、CRP含量存在显著性差异(P<0.05);直线相关分析表明二者之间存在正相关。结论 急性脑梗死患者血清IL_1β、CRP水平明显升高，并与急性脑梗死的体积密切相关，对炎症反应的干预治疗可能有利于减轻缺血性脑损害。

　　【关键词】 急性脑梗死 白介系_1β(IL_1β C_反应蛋白(CRP)

　　Study on the Changes of Serum Levels of Interleukin_1β(IL_1β) and C_Reactive Protein(CRP) in Patients with Acute Cerebral Infarction. WANG Jing, CHEN Huai-hong, WEN Shu-qun, et al. The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University, School of Medicine, Zhejiang 310009, China

　　[Abstract] Objective To explore the role of IL_1β and CRP in the pathogenesis of acute cerebral infarction. Methods Study included 33 patients with acute cerebral infarction and 30 healthy people as control. Serum IL_1β was measured by enzyme_linked immunosorbent assay (ELISA), and serum CRP was detected by the immune rate nephelometry. Results Compared with control group, the serum levels of IL_1β and CRP within 3 days, on the 7th day and 14th day in patients with acute cerebral infarction were increased significantly (P<0.05), with the levels within 3 days were the highest in patients with acute cerebral infarction. There was a positive correlation between the increasing degree of serum levels of IL_1β and CRP and the size of infarct area (P<0.05). Conclusions Serum IL_1β and CRP are increased significantly in patients with acute cerebral infarction , they possibly play a key role in the pathogenesis of acute cerebral infarction, therefore anti_inflammatory drugs maybe will become potential new therapeutic agents for acute cerebral infarction.

　　[Key words] Acute cerebral infarction; Interleukin_1β; C_reactive protein 近年来随着分子生物学技术的发展，炎症因子在急性脑梗死发病机制中的作用日益受到重视。国内外研究均表明许多炎症因子参与了脑缺血的病理生理过程，IL_1β和CRP是其中重要的两种。炎症因子可导致缺血区炎症级联反应，进一步加重脑水肿和神经元的损伤。本研究对33例急性脑梗死患者发病3d内、7d和14d时血清IL_1β和CRP的水平进行测定，观察和分析其动态变化，从而为脑梗死的早期抗炎治疗提供依据。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料：选择本院2005年5月至2006年3月的急性脑梗死住院患者33例，其中男24例，女9例，平均年龄65.6±12.7岁。诊断均符合中华医学会神经病学分会1995年制定的脑血管病诊断要点，且均经头颅MRI证实，并按Pullicino公式(长×宽×MRI扫描阳性层数/2)计算梗死灶体积，将其分为大、中、小3型，其中小梗死灶(<5cm3)16例，中梗死灶(5-10cm3)9例，大梗死灶(>10cm3)8例。其中。病灶累及皮层为主者15例，皮层下为主者18例。排除标准：①近两周内有感染性疾病;②伴发恶性肿瘤或免疫性疾病;③伴发血液系统疾病;④伴有严重的心肝肾疾病及糖尿病;⑤住院期间并发感染。对照组为同期健康体检者30例，其中男20例，女10例，平均年龄61.1±10.6岁。两组在年龄、吸烟、饮酒、血压、血脂等危险因素方面无明显统计学差异。

　　1.2 方法

　　1.2.1 IL_1β检测方法：急性脑梗死患者分别于发病后3d内、7d和14d时用无抗凝真空采血管抽取空腹静脉血约3ml，待自然析出后离心分离，取上清液，置-70℃冰箱保存待测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清IL_1β的水平，IL_1β试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司，按说明书进行操作。

　　1.2.2 CRP的检测方法：用无抗凝真空采血管采集急性脑梗死患者发病后3d内、7d和14d时空腹肘静脉血约3ml，室温下尽快离心，取上清液，待自然析出后离心分离，血清标本应用Beckman Coulter IMMAGE仪采用免疫速率散射比浊法自动测定。

　　1.3 统计学处理：应用SPSS13.0 for windows软件，计算资料经检验后符合正态分布，采用方差分析，所有数据以均数±标准差表示，并进行直线相关分析，检验水准α=0.05。

　　2 结果

　　2.1 急性脑梗死组和对照组IL_1β和CRP水平比较见表1，结果显示在急性脑梗死3d内、7d和14d时血清IL_1β和CRP含量均较对照组明显升高(P<0.05)，随时间的推移其水平下降。 表1 两组IL_1β和CRP水平的比较 注：与对照组比较P<0.05，与14d比较△P<0.05

　　2.2 不同梗死体积患者血清IL_1β和CRP含量的比较见表2。结果显示急性脑梗死发病3天内血清IL_1β和CRP含量随梗死灶的体积增大而增加，其增高程度有统计学意义(P<0.05)。 表2 3d内不同梗死体积患者血清IL_1β和CRP含量的比较 注：与中梗死灶比较P<0.05，与小梗死灶比较△P<0.05

　　2.3 不同时段IL_1β和CRP相关分析结果见表3。结果显示血清IL_1β和CRP含量在α=0.05水平呈正相关。 表3 3d内、7d和14d时IL_1β和CRP相关分析结果

　　3 讨论

　　炎症反应在缺血性脑梗死发病机制中的作用研究较多，目前观点认为，炎症反应参与了急性缺血性脑梗死的病理生理过程，脑梗死后一些炎症因子的释放，及随后引发的一系列的炎症级联反应，进一步加重了脑组织的损伤。

　　IL_1β是一种很强的致炎因子，有研究表明，直接向脑缺血大鼠脑室内或脑组织内注入IL_1β后会导致脑损伤加重[1]。Szaflarski等报道鼠急性缺血缺氧后，在损伤的前脑有显著而短暂的IL_1β mRNA表达，缺氧后4小时达高峰。另有研究[2]显示向小鼠脑室内注入携带白介素_1受体拮抗剂基因的重组腺病毒载体可以诱导白介素_1受体拮抗剂表达增加，从而减轻了小鼠缺血后的脑损伤。Beamer等测定急性中风患者的血清中白细胞介素_1受体拮抗剂(IL_1 ra)显示其比健康对照组显著增高。众多研究均表明，IL_1在缺血性脑损伤的发生发展中起重要作用。

　　CRP也是一种重要的炎症因子，在正常情况下以微量形式存在于健康人血清中，具有促进巨噬细胞的吞噬功能，促进单核细胞表面的组织因子表达及其他免疫调节功能。血浆CRP增高可能通过促进活性因子释放、激活补体和促凝等多种途径来共同参与动脉粥样硬化损害的发生和发展。有研究表明血浆CRP水平上升是缺血性脑卒中的独立危险因素[3]。另有研究表明，CRP可能与动脉粥样斑块的不稳定性有关，从而增加缺血性卒中的风险[4]。

　　本文结果显示，IL_1β及CRP在脑梗死的早期阶段，血清水平均明显升高，随着梗死的进展，两者水平有下降趋势，但2周内仍显著高于正常对照组;且IL_1β及CRP血清浓度与梗死体积相关。说明在脑梗死的早期阶段(3天内)炎症反应显著，并在脑梗死急性期持续存在;而炎症反应的水平又反映脑梗死的严重程度。本文结果也表明，急性脑梗死组3d内、7d和14d时血浆IL_1β与CRP含量的变化呈正相关(P<0.05)，提示两者可能共同参与了脑损伤炎症反应。

　　总之，本实验结果进一步支持了炎症机制在缺血性脑梗死发病机制中的重要作用，与国内外的相关研究结果基本一致。针对IL_1β、CRP等炎症介质的干预可能是以后治疗的方向之一。国内已有研究表明阿司匹林干预治疗可以明显降低脑梗死患者血清炎症介质的水平，说明除抗血小板聚集功能外，阿司匹林尚可通过抗炎治疗脑梗死[5]。近来Rothwell等[6]进行随机、双盲、安慰剂对照的临床试验表明，白介素_1受体拮抗剂(IL_1 ra)治疗急性缺血性卒中病人显示出有效的征象，并能被病人很好地耐受。此类药物的研发和应用可能会为脑梗死的治疗开辟新的途径。

　　【参考文献】

　　[1]Stroemer RP, Rothwell NJ. Exacerbation of ischemic brain damage by loclized striatal injection of interleukin_1 beta in the rat [J]. J Cereb Blood Flow Metab, 1998, 18:833-839.

　　[2]Yang GY, Zhao YJ, Beverly L, et al. Overexpression of interleukin_1 receptor antagonist in the mouse brain reduces ischemic brain injury [J]. Brain Research, 1997, 751: 181-188.

　　[3]Cao JJ, Thach, C, Manolio T, et al. C_reactive protein, carotid intima_mediathickness and incidence of ischemic stroke in the elderly: the Cardiovascular Health Study [J]. Circulation, 2003, 108: 166-170.

　　[4]汪春娟，姜亚平.C反应蛋白与缺血性卒中[J]. 国外医学脑血管疾病分册，2005，13(7)：533-536.

　　[5]戴相鹏，汪晓云，张曦，等.脑梗死患者血中IL_1β、TNF_α、Hs_CRP水平及阿斯匹林干预的应用研究[J].中华医学研究与实践，2005，3(1)：8-9.

　　[6]H C A Emsley, C J Smith, N J Rothwell, et al. A randomised phase II study of interleukin_1 receptor antagonist in acute stroke patients[J]. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2005, 76: 1366-1372.