碱性成纤维细胞生长因子对外伤性鼓膜穿孔的治疗观察

　　作者：段丽华　尹兆富 作者单位：山东淄博市中心医院耳鼻喉科 (山东　255036)

　　【摘要】 　　目的　观察碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)对外伤性鼓膜穿孔的治疗效果。方法　随机将外伤性鼓膜穿孔分为两组：治疗组66例，用浸湿bFGF的压薄无菌棉片贴补，并每日两次用bFGF喷耳;对照组22例仅用贴补治疗。结果　治疗4周后，治疗组鼓膜穿孔愈合率为98.3%，平均愈合时间为10.6天;对照组鼓膜穿孔愈合率为63.6%，平均愈合时间为22.2天。结论　bFGF浸湿棉片贴补加喷耳治疗外伤性鼓膜穿孔可促进穿孔愈合，缩短愈合时间。

　　【关键词】 鼓膜穿孔，外伤性;　碱性成纤维细胞生长因子

　　The therapeutic effect of basic fibroblast growth factor on traumatic

　　tympanic membrane perforations

　　DUAN Li-hua , YIN Zhao-fu

　　Departmfnt of Otolaryngology, Zibo Central Hospital, Shandong 255036, China

　　【Abstact】 Objective　To observe the healing effects of basic fibroblast growth factor (bFGF) on traumatic tympanic membrane perforations. Methods　In 98 cases of traumatic tympanic membrane perforations, 66 patients were treated with cotton patches soaked with bFGF applied to the surfaces of perforated tympanic membrane and bFGF eardrop was driped onto the patches twice per day, other 22 patients without the use of bFGF as the control. Results　Of 66 patients treated wit bFGF, 65 had healed perforations, the closure rate of tympanic membrane perforations was 98.3% and the average healing time was of 10.6 days in bFGF group. While in control group , the closure rate of tympanic membrane perforations was 62.5% and the average healing time, 22.2 days. Conclusion　It is showed that bFGF patching is effective at treating traumatic tympanic membrane perforations.

　　【Key word】　Tympanic membrane perforation, traumatic;　Basic fibroblast growth factor

　　外伤性鼓膜穿孔传统的治疗为保持干燥，待其3 ～ 4周后自然愈合，或用单纯的贴补治疗等。近年动物研究及临床实验证实了生长因子有促进组织创伤修复，缩短创伤愈合时间的作用。作者于2004年6月 — 2006年5月期间，采用珠海亿胜生物制药有限公司生产的外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子(bFGF， 每支15 ml，3 600AU) 治疗外伤性鼓膜穿孔， 效果显著。现将治疗观察结果报告如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　临床资料　选择自2004年6月—2006年5月间门诊和部分住院的外伤性鼓膜穿孔病人88例，主要为掌击伤(77例)，其次为鞭炮炸伤(5例)、碱水溅伤(3例)及碰伤(3例)。掌击伤77例中，左耳53例，右耳24例，左耳发病明显高于右耳，这与伤人者多为右利手有关。伤后就诊时间2 ～ 35天，多在一周内。穿孔部位在前下或后下象限，穿孔最大直径≯5 mm，边缘性穿孔其残缘≮1 mm，无外耳道炎症及过敏反应。

　　观察治疗病例随机分为两组，即每周一至周五治疗病例入bFGF组，周末诊治病例入对照组。治疗组66例，男43例，女23例，左耳45例，右耳21例;对照组22例，男14例，女8例，左耳17例，右耳5例。年龄16岁 ～ 62岁，平均32.6岁。总计88例中，穿孔直径在1 ～ 3 mm者67例，4 ～ 5 mm者21例。纯音测听：除4例为混合性聋外，其余均为轻度传导性聋。

　　1.2　治疗方法

　　治疗组66例，75% 酒精消毒外耳道，取压平薄层无菌棉片，用bFGF液浸湿，修剪成大于穿孔2 mm的圆片状，在耳镜或耳内镜下将其紧帖于鼓膜穿孔处，覆盖全部穿孔，用消毒干棉球堵塞外耳道口。嘱病人每日2次取出干棉球，向耳内各喷一次bFGF，喷入药液后患耳向上，耳内感觉药液进入后，侧头让多余药液流出耳道。新创面若有鼓膜充血、肿胀，则待1 ～ 2天肿胀消退后再行贴补治疗;穿孔较大，可先将穿孔瓣顺势复位后贴补;外伤超过4周者，先用小针尖挑去穿孔缘上皮，创缘暴露后再行贴补及bFGF治疗。

　　对照组22例，在无菌操作下，取手术护皮膜贴补鼓膜穿孔，并保持耳内干燥。

　　两组均口服抗生素预防感染，严禁耳内进水及擤鼻。每3 ～ 7天复查一次，一般一周更换贴补膜一次，若发现贴补膜移位或脱落，随时重新贴补后继续bFGF治疗。

　　1.3　观察指标　观察记录两组鼓膜穿孔的愈合情况，比较相同时间内(2周)两组病例的愈合率，不同大小鼓膜穿孔的愈合情况，以及就诊时间与穿孔愈合的关系。

　　统计学处理：治愈率的比较采用卡方检验，愈合时间均数比较采用t检验。

　　2　结　果

　　2.1　鼓膜穿孔愈合情况

　　2周时两组鼓膜穿孔愈合率具有明显差异，bFGF治疗组明显高于对照组(表1)。治疗4周后，治疗组66例愈合65例，愈合率98.3%，仅1例边缘性大穿孔2次贴补治疗未痊愈;对照组22例愈合14例，愈合率63.6%，2月后又有5例愈合，2例不愈，1例感染。两组平均愈合时间：bFGF组为(10.6 ± 2.03)天, 对照组为(22.2 ± 2.48)天，治疗组比对照组提前愈合了10天，两组愈合时间比较，差异有显著性(t = 9.54，P < 0.01)。

　　鼓膜穿孔直径的大小与愈合速度及愈合时间相关，穿孔越小愈合越快，愈合率越高(表2)。另外就诊时间亦与穿孔有一定相关性，治疗越早越有利于穿孔的愈合。

　　2.2　听力恢复情况

　　愈合前后纯音听力检查，治疗组64例气导平均提高10 ～ 15 dB HL，对照组愈合后的14例气导亦提高10 dB HL以上。所有愈合鼓膜形态完整，无瘢痕。

　　随访半年 ～ 2年无复发或鼓膜增厚。

　　3　讨　论

　　从二十世纪九十年代以来，许多学者报道了生长因子促进组织创伤修复的研究结果。生长因子是一种多肽类的细胞活素，它通过调节上皮化、血管生成和胶原代谢，控制细胞增生和移行而帮助伤口愈合，各种生长因子在创伤愈合中起着不同的作用。动物实验表明，bFGF刺激来源于中胚层和神经外胚层的各类细胞分裂和分化，还通过缩短细胞周期G1期而加速细胞增殖，分裂时间由72小时缩短至18小时[1];bFGF对胶原合成还起着双向调节作用，通过对胶原的不断合成、分泌、改建和更新，改善修复组织的结构和防止其过度沉积而产生病理性瘢痕，从而提高愈合质量[2， 3]。Chauvin　　等[4]的研究结果表明bFGF治疗急性鼓膜大穿孔的愈合率达85.7%，对照组仅为63.3%。Ishibashi　等[5]通过动物实验发现，角化细胞生长因子(KGF)主要促进鼓膜外层上皮细胞的增生和移行，而bFGF在鼓膜外伤修复中，主要作用在鼓膜中层的纤维结缔组织。体内多种组织可以产生生长因子，但其含量极微，重组bFGF作为外源性生长因子，可刺激外伤鼓膜的上皮靶细胞，与内源性bFGF及其他生长因子协同作用，刺激鼓膜上皮细胞和成纤维细胞分裂、移行，加速愈合。本文临床治疗观察结果证实，重组bFGF局部应用可促进外伤性鼓膜穿孔愈合，缩短愈合时间。

　　鼓膜上皮的增殖中心位于鼓环和锤骨柄处，鼓环在穿孔愈合中作用尤为重要，创伤性鼓膜穿孔的正常修复首先基于细胞增殖中心的存在。临床上影响穿孔愈合的因素有细菌感染、穿孔缘上皮化、鼓膜中央血供不足、结缔组织再生低下和穿孔缘生长因子不足等[1]。采用无菌棉片贴补作为穿孔的桥梁和药局部应用bFGF的载体，使穿孔处维持有效药物浓度及湿润的环境，有利于细胞的再生修复。本文治疗66例，观察4周，愈合率达98.3%，而对照组愈合率为63.6%。动物实验及临床应用bFGF治疗外伤性鼓膜穿孔有肯定的效果，但各家用药方法及用药浓度不同，有报道认为，似乎在一定范围内浓度高时穿孔愈合率亦高，但其最有效的治疗浓度有待进一步探讨。治疗失败的病例可能与并发感染、边缘性穿孔、贴补载体覆盖不全、载体药物在创缘暴露时间短，以及穿孔时间长或没有搔刮穿孔缘上皮等有关。

　　有动物实验显示，紧张部穿孔的大小和愈合时间无相关性，认为穿孔愈合的速度依赖于鼓环和锤骨柄细胞的移行距离，即鼓膜直径相同则愈合时间相同[6]。但我们的观察发现，穿孔小、病程短者愈合快，反之则愈合较慢，与倪丽艳[7]、王景　和[8]等报道相似。

　　在正常情况下，创伤性鼓膜穿孔虽然有较高的自愈率，但愈合时间相对较长，约为3 ～ 4周，这不仅影响患者听力，也增加了中耳感染的机会。由于近年重组生长因子的出现以及对创伤性鼓膜穿孔愈合的广泛研究，生长因子局部治疗取得进展，应用重组bFGF棉片贴补治疗外伤性鼓膜穿孔可明显缩短穿孔愈合时间，及早恢复鼓室生理功能，且简便价廉，未发现有毒副作用。

　　【参考文献】

　　1　张进， 孙胜兰， 李超， 等. 细胞生长因子治疗鼓膜穿孔的进展. 国外医学耳鼻咽喉科学分册, 2003, 27(3): 157-162.

　　2　Wiltfang J, Merten HA, Wiltfang J. Ectopic bone formation with the help of growth factor bFGF. J Cranio-Maxillofac Surg, 1996, 24(5):300-304.

　　3　Hoying JB, Williams SK. Effects of basic growth factor on human microvessel endothelial cell migration on collagen l correlates inversely with adhesion and is cell density dependent. J Cell Physiol, 1996, 168(2): 294-304.

　　4　Chauvin K, Bratton C, Parkins C. Healing large tympanic membrane perforations using hyaluronic acid, basic fibroblast growth factor, and epidermal growth factor. Otolaryngol Head Neck Surg, 1999, 121(1): 43-47.

　　5　Ishibashi T, Shinogami M, Ishimoto S, et al. Induction of KGF, basic FGF, and TGFα mRNA expriession during healing of experimental TM perforations. Acta Otolaryngol, 1998, 118(5): 701-704.

　　6　王武庆，王正敏，田洁. 鼓膜外伤性穿孔自然修复的实验研究. 中华耳鼻咽喉科杂志， 2004， 39(10)： 602-605.

　　7　倪丽艳， 黄赛瑜， 项松洁，等. 碱性成纤维细胞生长因子对外伤性鼓膜穿孔愈合的影响. 浙江实用医学, 2002, 7(3): 174-175.

　　8　王景和, 任庆. 贝复济治疗鼓膜穿孔疗效观察. 听力学及言语疾病杂志, 2006, 14(2): 136.