锡类贴片制备工艺及稳定性、黏附性和释放性研究

　　【关键词】 锡类贴片;药物稳定性;药物释放系统

　　[摘要]目的 对锡类贴片制备工艺的配方比例、稳定性、黏附性及释放度进行研究，为制备工艺提供依据。方法 通过测定贴片稳定性、黏附性和释放性能确定贴片的配比和工艺。结果 最佳配比CMC-Na∶L-HPC∶锡类散=1∶1.1∶0.94，此配比使贴片具有较好的药物黏附性能且性质稳定，并具有缓释作用。结论 按此最佳配比制备的贴片既有良好的黏附作用又可定位释放，延长了药物与病灶部位的作用时间，提高了疗效。

　　[关键词] 锡类贴片;药物稳定性;药物释放系统

　　THE PRODUCTION TECHNIQUE， STABILITY， ADHESIVITY AND RELEASE PROPERTY OF XILEI PICKING

　　DING YUE-FANG， ZHAN YI， ZHANG HENG， et al

　　(Department of Pharmacy， Qingdao Hiser Medical Group， Qingdao 266033，China)

　　[ABSTRACT]ObjectiveTo provide the theoretic basis for production technique of Xilei picking by studying its recipe， sta-bility， adhesivity and release property. MethodsThe recipe and producing technique of the picking were determined by detec-ting its stability， adhesivity and release property. ResultsThe proportion of CMC-Na∶L-HPC∶Xilei powder =1∶1.1∶0.94 had best adhesivity ， stability and slowing release property. ConclusionThe picking with the best proportion has not only good adhesivity but also the orientated releasing property and can prolong the acting time between the drug and the focus point to im-prove the drug effects.

　　[KEY WORDS]Xilei picking; drug stability; drug release system

　　锡类散是一种疗效确切的口腔用中药散剂，具有解毒化腐生肌、消肿止痛的作用，临床上主要用于治疗口腔溃疡、复发性口腔溃疡及咽喉糜烂肿痛等口腔疾病。但由于其剂型落后，又由于口腔的特殊性，用药后药物很快溶于唾液，药物与病灶部位作用时间短，药效得不到充分发挥，疗效不理想。因此，我们改进了药物剂型，将锡类散加入生物黏附剂制成一种生物黏附片，并在片剂的一面涂乙基纤维素，使药物既有黏附作用又可定位释放，这就使药物用药后于病灶部位作用时间延长，有效对抗唾液冲刷，起到定位缓释的作用，充分发挥疗效，达到了治疗目的。现将锡类贴片的制备工艺、稳定性、黏附性、释放性等报告如下。

　　1 材料和方法

　　1.1 制备工艺

　　1.1.1锡类散的制备 处方组成:象牙屑93.8 g，青黛187.5 g，人指甲15.6 g，壁钱炭31.3 g，珍珠93.8 g，冰片9.4 g，牛黄15.6 g。以上七味，除牛黄、冰片外，珍珠研成极细粉，其余四味，研成细粉，过筛;与上述牛黄等粉末配研，过筛，混匀备用。

　　1.1.2锡类贴片的制备 将低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)置于100 ℃ 干燥箱中干燥2 h，分别过100目筛备用。分别按锡类散粉∶辅料(CMC-Na∶L-HPC=1∶1.1)= 0.23∶ 0.77、0.26∶0.74、0.30∶0.70、0.34∶0.66、0.37∶0.63的比例称取原辅料，混匀，用体积分数0.5的乙醇溶液制软材，过16～18目筛，制颗粒，将颗粒干燥，整粒。分别将上法制得的颗粒按0.3%的比例加入硬脂酸镁，混合均匀，压成直径10 mm、质量为0.15 g的薄片，分别标记为1# 、2# 、3# 、4# 、5# 。每150 g(1 000片)中原、辅料含量见表1。

　　表1 每150 g锡类贴片原、辅料含量(略)

　　1.2 优选最佳配比 有关资料报道，黏膜黏附制剂的黏附性能与黏附辅料和药物的比例有关。据此，本项研究中影响锡类贴片黏附性能的因素是L-HPC和CMC-Na及锡类散三者的比例，在确定两种辅料的比例时我们参考了田景振教授等所研究的，通过正交实验得出的最佳配比为1∶1.1，因此我们只做了CMC-Na和L-HPC与锡类散的不同比例的黏附性能测试，使药物的含量在不影响黏附性能的前提下，尽量提高。

　　1.2.1动物体外测定法 取新鲜兔肠，截成5 cm小段，取锡类贴片1# 、2# 、3# 、4# 、5# ，分别放入兔肠轻压几秒使贴于肠壁，将肠的两端扎紧，悬挂于(36.5±1.0)℃的生理盐水中，测定其黏附时限。

　　1.2.2人体口腔测定法 选择志愿受试者5人，取锡类贴片1# 、2# 、3# 、4# 、5# 贴于口腔黏膜相同部位，计时，至贴片完全溶解。

　　1.3 锡类贴片的稳定性试验 根据《新药审批办法》“有关中药部分的修订和补充规定”的附件以及锡类贴片的质控标准，对三批制剂进行了初步稳定性试验，采用留样观察法及加热加速试验法。

　　1.3.1加速试验法 将锡类贴片装在聚乙烯塑料瓶中，在温度为37～40 ℃相对湿度为75%的条件下放置90 d。

　　1.3.2留样观察法 同时对以上制备的三批制剂样品留样，试验温度18～25 ℃，相对湿度约75%。

　　1.4 锡类贴片药物释放性能的研究 采用琼脂基质测定法:林格液加入2 g琼脂粉，水浴加热，放冷至60 ℃后，倾入三支刻度试管中，放至冷凝，取锡类贴片贴于每支试管内，一支一片，测定基质变色的距离。

　　2 结果

　　2.1 最佳配比 结果表明，药物最大含量在30%左右，药物含量过大，黏附性能降低，在30%以内，黏附性能受影响不大。因此，最佳配比为CMC-Na∶L-HPC∶锡类散=1∶1.1∶0.94，即3# 片。见表2。

　　2.2 锡类贴片的外观性状、黏附性能及鉴别检查 检查结果表明，该药物的外观性状、鉴别检查及含量测定符合规定，黏附性能无明显变化。见表3。

　　2.3 留样观察结果 研究结果表明，锡类贴片在质量标准方面、黏附性能方面没有显著变化，表明性质稳定。因此，锡类贴片的有效期可初步定为2年。见表4。

　　2.4 锡类贴片释放速度观察 研究结果显示，该生物贴片具有较好的药物释放性能，并具有缓释作用。见表5。

　　表2 各种配方的黏附时限(略)

　　表3 锡类贴片的外观性状、黏附性能及鉴别检查(略)

　　注:-为药物生产后马上检查观测的数据

　　表4 留样观察结果(略)

　　注:-为药物生产后马上检查观测的数据

　　表5 锡类贴片释放速度(略)

　　3 讨论

　　锡类散是治疗咽喉肿痛、口舌生疮、牙龈肿痛的外用散剂。锡类散用于口腔，接触面大，且药物很快 溶解，又有唾液冲洗，使药物与病灶作用时间短，药效得不到较好发挥，且有不良气味，令病人难以接受。改成贴片剂，加入低取代羟丙基纤维素，外涂水不溶性乙基纤维素膜，使制剂具有缓释、定位、单向释放特性，延长了药物与病灶接触时间，减轻了不良气味及副作用，提高了疗效。低取代羟丙基纤维素是具有优良性能的非离子型纤维素醚类衍生物，与药物本身不起任何反应，且可以提高成型药片的硬度，有助于药物有效成分的释放[1];羧甲基纤维素钠具有良好的黏附性能，能牢固地与生物黏膜黏附。根据黏膜表面黏液的性质研究，带较多阴离子特别是带较多羧基或羧基残链的物质，生物黏附性能较优[2]。上述两种物质皆为这类聚合物，有优良的生物黏附性能，本实验结果也证明了这一点。锡类贴片是口腔黏膜局部用药，异物感过强会给病人带来不适，因而要求药片厚度尽量薄，同时为了用药后药片与黏膜间能很好地黏合，我们选择了平顶片。羧甲基纤维素和低取代羟丙基纤维素吸水后膨胀，用药后又因唾液的作用，使黏附片黏附时间缩 短。为克服这一缺点，增强释药单向性，经多次探索，选择了在药片的一面涂一层水不溶性乙基纤维素膜，使用后药物只向病灶方向释放，既起到了缓释、定位、定向释放的效果，又减轻了不良气味及副作用。通过对锡类贴片的制备工艺及稳定性、黏附性和释放性能的研究表明，药物最大含量在30%左右较宜，药物含量过大，黏附性能降低，在30%以内，黏附性能受影响不大，因此，本研究采用优选的配方比制备的锡类贴片具有良好的稳定性、黏附性和释放性能。

　　[参考文献]

　　[1] 江 苏省医药总公司情报中心站. 制药新辅料―― ―低取代羟丙基纤维素[J].医药情报国际，1986，(2):27.

　　[2] IONGER M A， ROBINSON J R. 生物黏合的基本原理[J].国外医学:药学分册，1986，13(6):367.