吉西他滨与顺铂联合化疗治疗晚期膀胱癌的疗效和不良反应

作者：毕兴，陈鹏，舒博    作者单位：(新疆医科大学附属肿瘤医院泌尿外科, 新疆乌鲁木齐830000)

　　【摘要】 目的探讨吉西他滨与顺铂联合化疗治疗晚期膀胱癌的疗效和不良反应。方法28例晚期膀胱癌患者行吉西他滨800～1 000 mg/m2静脉滴注30 min，第1、8、15天;顺铂25 mg/m2静脉滴注，第1～3天。28 d为1个周期，2～3个周期后评价疗效和不良反应。结果1例患者化疗第1天出现急性肾功能衰竭而终止化疗，其余27例共行86个周期。其中CR3例(11.1%)，PR10例(37.0%)，SD9例(33.3%)，PD5例(18.5%)，总有效率为48.1%。中位缓解期为23周。主要毒副反应为骨髓抑制、恶心、呕吐、乏力、便秘。骨髓抑制表现为白细胞降低、血小板降低、贫血。肝功能损害、脱发、过敏反应均较轻。结论吉西他滨与顺铂联合化疗是治疗晚期膀胱癌的有效方法，并且毒副反应相对较轻。

　　【关键词】 膀胱癌; 吉西他滨; 顺铂

　　Curative effect and adverse reactions of gemcitabine combined with

　　cisplatin in treatment of late bladder cancer

　　BI Xing, CHEN Peng, SHU Bo

　　(Department of Urology, Affiliated Tumor Hospital, Xinjiang Medical University,

　　Urumqi 830000, China)

　　Abstract: ObjectiveTo evaluate the effect and adverse reactions of gemcitabine combined with cisplatin for the treatment of later bladder cancer. Methods 28 patients with later bladder cancer were treated with gemcitabine (800～1 000 mg/m2) that was drip intravenous intracavitary in 30 minute on d1, d8 and d8, cisplatin (25 mg/m2) that was infused on d1～d3. The regimen was repeated every 28 d. Curative effects and adverse reactions were evaluated after 2 or 3 cycles. ResultsBecause of acute renal failure on the first day of chemotherapy, one patient terminated chemotherapy. The other 27 patients finished 86 cycles in all. Of those 3 of 27 were CR(11.1%), 10 of 27 were PR(37.0%), 9 of 27 were SD(33.3%)， 5 of 27 were PD(18.5%). The overall response rate was 48.1%. The median time to progression was 23 weeks. The main adverse reactions were hematologic toxicity, nausea, vomit, tired and constipation， the manifestations of hematologic toxicity were white blood cell, blood platelet and hemoglobin all decresed. The other adverse reactions were liver toxicity, alopecia and hypersensitiveness, but all of these reactions were light. Conclusiongemcitabine combined with cisplatin is effective method in treatment the later bladder cancer and the toxicity is light.

　　Key words: bladder cancer; gemcitabine; cisplatin

　　膀胱肿瘤是我国泌尿外科最常见的肿瘤。新发病例中有1/3的患者为浸润性膀胱癌，而表浅性膀胱癌中约有10%最终也进展为浸润性膀胱癌。目前对于浸润性膀胱癌的标准治疗方法为根治性膀胱切除术，但术后2年之内仍约有50%的患者出现局部的复发及转移[1]。膀胱癌一旦出现转移，多数在2年内死亡。因此,提高晚期膀胱癌患者的生存率已成为临床医师尤为关注的问题。本研究就吉西他滨与顺铂联合化疗治疗晚期膀胱癌的临床价值及安全性进行评估。

　　1资料与方法

　　1.1研究对象2008年1月～2009年12月,共有28例在我院被确诊为转移性膀胱癌的患者接受吉西他滨联合顺铂化疗。其中男性21例，女性7例，年龄42～74岁，平均年龄63岁，均经病理证实为膀胱移行上皮癌，影像学证实存在远处转移。5例为初治晚期病人，17例接受过手术及膀胱灌注治疗，4例接受放射治疗及膀胱灌注治疗，2例曾接受全身化疗[其中1例单用紫杉醇1个周期，未行进一步治疗;另1例应用MVAC方案(氨甲蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂)1个周期，因副反应较重而拒绝继续应用]。临床分期均为Ⅳ期，其中盆腔淋巴结转移4例，肺转移2例，肝转移3例，骨转移1例，全身多发转移18例。KPS评分在70分以上。每个化疗周期前24 h常规完善血常规、肝肾功等检查，相关指标均基本正常。

　　1.2治疗方法常规给予吉西他滨1 000 mg/m2静脉滴注30 min，第1、8、15天，顺铂25 mg/m2静脉滴注，第1～3天，治疗前后予以水化。常规给予5HT3受体拮抗剂止吐治疗，同时根据饮食情况补液治疗。每次给药前24 h复查血常规，如果患者中性粒细胞在1×109/L～1.5×109/L或者血小板75×109/L～100×109/L，则将吉西他滨剂量调整为800 mg/m2;如果患者中性粒细胞低于1×109/L或者血小板低于75×109/L，则给予细胞集落刺激因子，直至血细胞恢复正常后开始化疗。28 d为1个周期，2～3个周期后评价疗效。

　　1.3疗效评价标准及毒性判定标准

　　1.3.1根据国际抗癌联盟(UICC)和WHO规定的实体肿瘤疗效评价标准分为：完全缓解(CR)：可测量病灶完全消失，持续4周以上;部分缓解(PR)：肿瘤病灶最大直径及最大垂直径乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持4周以上;稳定(SD)：肿瘤病灶两径乘积缩小不足50%，或增大不超过25%，无新病灶出现，维持4周以上;进展(PD)：肿瘤病灶两径乘积增大25%以上或出现新的病灶。

　　1.3.2临床受益反应(CBR)包括KPS评分和体重，每周测量1次，疗效分为有效、稳定和无效。KPS评分:有效：KPS评分改善至少20分以上，维持4周。体重改善：体重增加≥5%;体重稳定：体重变化在±5%以内;体重减轻：体重下降≥5%。

　　1.3.3毒性反应分为0～Ⅳ度:0度为检验参考值下限以上或无副反应;Ⅰ度为轻微反应;Ⅱ度为中度反应;Ⅲ度为严重反应;Ⅳ度为可致命的严重不良反应。

　　1.4统计学处理采用SPSS13.0统计软件对总有效率、临床受益率、毒性反应率进行χ2检验，检验水准α=0.05。

　　2结果

　　2.1化疗完成情况27例患者至少完成2个疗程以上化疗。28例患者中，提前退出1例，患者化疗第1天即出现急性肾功能衰竭，出现少尿 、水肿症状，肌苷最高升至832 μmol/L，经透析、保肾、利尿治疗后，于第12天，患者肌苷呈下降趋势，第15天肌苷、尿素氮降至正常。周期推迟17例/次，均为骨髓抑制造成白细胞或者血小板未恢复，给予细胞集落刺激因子恢复正常后继续化疗。周期推迟最长未超过1周。因骨髓抑制而调整吉西他滨用量的有45例/次。

　　2.2临床疗效28例患者中27例完成2个疗程以上化疗，总的治疗周期为86个，平均周期数为3.2个。其中CR 3例(11.1%)，PR10例(37.0%)，SD 9例(33.3%)，PD 5例(18.5%),总有效率为48.1%。中位缓解期为23周。

　　2.3临床受益反应13例(48.1%)KPS评分稳定，9例(33.3%)KPS评分提高，5例(18.5%)评分下降。16例(59.3%)体重稳定，6例(22.2%)体重增加≥5%;5例(18.5%)体重下降≥5%。

　　2.4毒性反应主要毒副反应为骨髓抑制、恶心、呕吐、乏力、便秘。骨髓抑制表现为白细胞降低、血小板降低、贫血。Ⅱ～Ⅳ度白细胞降低发生率为36.0%(31/86);Ⅱ～Ⅳ度血小板降低发生率为22.1%(19/86)。贫血均为轻度。肝功能损害、脱发、过敏反应均较轻。1例患者化疗第1天出现急性肾功能衰竭，未进行继续化疗，退出本研究。其余27例患者共完成86个周期化疗，未出现肾功能损害。全组患者未出现化疗相关性死亡(表1)。表1吉西他滨联合顺铂治疗晚期膀胱癌毒副反应例次数毒副反应毒性反应分级0ⅠⅡⅢⅣ合计

　　3讨论

　　膀胱癌高危患者(包括T3～T4，区域淋巴结阳性而无远处转移)5年生存率仅为25%～35%;而远处转移的膀胱癌患者多在2年内死亡。对于晚期膀胱癌目前以全身化疗为主要治疗手段。MVAC方案治疗淋巴结转移和远处转移患者的有效率可达50%～70%[3]，但是该方案毒副反应较大，能完成完整化疗的患者比例不高。

　　吉西他滨是脱氧胞嘧啶核苷类似物，具有抗脱氧胞嘧啶核苷酸代谢的作用。吉西他滨在脱氧胞嘧啶核苷酸激酶的作用下转化为具有活性的二磷酸及三磷酸核苷，发挥抗肿瘤的作用[4];并可在DNA聚合酶作用下整合人正在复制的DNA，形成错配，致DNA合成停止，从而抑制肿瘤细胞的生长;吉西他滨还有自我强化的作用，进一步提高细胞内活性复合物浓度[5]。吉西他滨联合顺铂，不仅发挥了吉西他滨本身的抗肿瘤活性，而且具有类似顺铂类药物引起的抑制DNA损伤修复的作用。目前，吉西他滨联合顺铂(GC方案)已被认为是治疗晚期膀胱癌的标准一线方案。GC方案的有效率与MVAC方案相当，但毒副反应更小，较MVAC方案耐受性好。本研究中，应用GC方案治疗晚期膀胱癌的有效率为48.1%，中位缓解期为23周，与Khaled等[5]的报道结果相近。本研究提示，GC方案可使部分患者获得临床受益，表现为KPS评分升高9例(33.3%)，体重增加6例(22.2%)。但是否能明显改善患者的生活质量有待进一步研究。

　　GC方案的主要毒副作用有白细胞降低、血小板降低、恶心、呕吐、乏力、便秘，其他毒副反应还有贫血、肝功能损害、脱发、过敏反应等，但发生率较低，且反应均较轻。肾功能损害并不常见，多为顺铂引起。本组有1例患者化疗第1天即出现急性肾功能衰竭，积极治疗后，肌苷、尿素氮于第15天恢复正常。究其原因，该患者既往有高血压史，并且年龄较大(71岁)，因而肾脏储备功能较差，虽然顺铂剂量较小，并给予适度水化，患者仍出现急性肾衰，使我们始料未及。因此，化疗之前常规检查内生肌苷清除率，以了解患者肾脏储备功能较为必要。另外，本组中有1例年轻患者(44岁)出现Ⅳ度白细胞降低。分析原因，该患者肠代膀胱术后胃肠功能欠佳，加上化疗本身引起恶心、呕吐，患者饮食较差，同时未能及时给予足够的肠外营养，造成患者营养状况较差，加重骨髓抑制，虽然给予粒细胞集落刺激因子，患者在化疗第12天仍出现IV度白细胞降低。因此，在化疗过程中，认真评估患者的营养状况，必要时给予充足的肠外营养，可有助于进一步降低骨髓抑制的发生率。本组未出现化疗相关性死亡病例。提示：GC方案的毒副反应相对较少，且多为轻度，患者的耐受性较高[6]。

　　总之，GC方案是治疗晚期膀胱癌的有效方法，且毒副反应相对较低，化疗前的充分评估及化疗过程中严密观察可提高化疗安全性，值得进一步临床推广。

　　【参考文献】

　　[1]Hussain SA， James ND . The systemic treatment of advanced and metastatic bladder cancer[J]. Lancet Oncol,2003,4：489497.

　　[2]薛圣留，潘宏铭.晚期膀胱癌的化疗进展[J].国外医学泌尿系统分册，2004，24：350354.

　　[3]周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京：人民卫生出版社，2002：244245.

　　[4]Shrod SS, Faucette SR, Gillenwater HH,et al. Gemcitabine pharmacokinetics and interaction with paclitaxel in patients with dvanced nonsmallcell lung cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol,2003,51:328.

　　[5]Khaled HM, Zaqhloul MS, Ghoneim M, et al. A randomized phase Ⅲ study of neoadjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer with gemcitabine and cisplatin[J]. Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol,2002,21:A2421.

　　[6]储大同.当代肿瘤内科治疗方案评价[M].北京：北京大学医学出版社，2004:293.