α硫辛酸对臂踝脉搏波速度变化影响的干预研究

作者：张卫国1，李农2， 胡晓娟2， 黄永迪1， 王倩1， 王琛琛1， 许睿伟1， 严恺1， 作者单位：(1新疆医科大学公共卫生学院, 新疆乌鲁木齐830011; 2新疆克拉玛依市人民医院, 新疆克拉玛依834000)

　　【摘要】 目的观察心血管病高危人群口服抗氧化剂α硫辛酸(alphalipoic acid，ALA)前后臂踝脉搏波速度(baPWV)变化，探讨ALA能否降低心血管危险因素及动脉硬化程度，为心血管病人群提供一级预防理论依据。方法采用随机、双盲、对照、交叉试验设计，在克拉玛依市人民医院体检中心按照研究对象入选和排除条件筛选出健康的20～60岁的汉族研究对象104例，经签署知情同意书后，测量身高、体重、腰围、臀围、血脂4项、baPWV。采用区组设计随机化的方法随机分为2组，分别接受为期8周ALA(1 200 mg/d)干预和安慰剂对照，洗脱4周后，2组交换再进行8周的干预。整个研究过程中保持双盲的设计。比较2次观察终点时干预组和安慰剂对照组间空腹血糖、空腹胰岛素、甘油三酯、总胆固醇、高密度胆固醇、动脉硬化程度等心血管和2型糖尿病危险因素或者心血管疾病相关早期敏感指标等连续变量平均水平的差别。结果按照意向分析(ITT)策略，104例均进入结果分析。干预组左右两侧baPWV前后差值分别为-2.80±11.6和-3.01±12.7，均低于安慰剂组左右两侧baPWV前后差值(分别0.57±12.71和0.28±12.83)，口服ALA左右两侧baPWV差异有统计学意义(P<0.05)。结论口服ALA可降低动脉硬化的程度，对氧化应激引起的心血管疾病有一定的预防作用。

　　【关键词】 臂踝脉搏波速度(baPWV); 心血管危险因素; 动脉硬化

　　Effect of oral alphalipoic acid in high risk cardiovascular on brachial ankle

　　pulse wave velocity：a intervention study

　　ZHANG Weiguo, LI Nong， HU Xiaojuan, et al

　　(College of Public Health, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China)

　　Abstract: Objective To observe the effect of oral ALA supplement on brachialankle pulse wave velocity (baPWV) in overweight subjects with risk of cardiovascular disease. MethodsThe 104 study subjects，who meet the inclusion criteria by regular physical examination， were recruited from kelamayi people hospital during the May to October 2009. Inclusion criteria: Han ethnicity; 20～60 years old. BMI≥25 kg/m2 and having one of the following risk factors: borderline hypertension (130 mmHg≤SBP<140 mmHg and/or 85 mmHg≤DBP<90 mmHg), dyslipidemia (fasting total cholesterol ≥5.2 mmol or HDLC<1.04 mmol/L), or impaired fasting glucose (fasting glucose level between 6.1 and 7.0 mmol/L), subjects were excluded from the study if taking any antioxidant vitamin supplement. We randomly assigned the participants to Group 1 or Group 2 by gender. Group 1 received 8week oral ALA intervention (1 200 mg/day), while Group 2 received placebo for 8 weeks. After 4week washout period, we crossed over the two groups and give the opposite intervention to each group for another 8 weeks. Measurements included anthropometrics (weight, height, waist circumference and hip circumference), baPWV, blood pressure, fasting glucose, lipids profile were examined four times at 4 visits. Statistical analyses were performed by regular methods by ITT rule. ResultsAccording to intension to treat，all of relevant clinical data were analyzed by General Lineal Model. Compared with baPWV of placebo group, baPWV of the intervention group decrease coronary atherosclerosis (P<0.05). ConclusionOral ALA supplement 1 200 mg/d for 8 weeks decreases cardiovascular risk factors and coronary atherosclerosis, which shows the positive effect of ALA in prevention of the development of cardiovascular diseases and atherosclerosis.

　　Key words: brachialankle pulse wave velocity (baPWV); cardiovascular risk factors; arteriosclerosis

　　在我国，随着社会经济的发展，心血管疾病的发病率已经排在各种疾病之首。动脉粥样硬化(arthro sclerosis，AS)是心血管系统疾病中最常见的疾病。AS主要累及大中动脉，可致管壁变硬、管腔狭窄，并引起一系列继发性病变，特别是发生在心和脑等器官，常导致管腔闭塞或管壁破裂出血等严重后果。研究显示：氧化应激是引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”，α硫辛酸(alphalipoic acid，ALA)是一种独特的氧化还原双向的氧化应激的强效抑制剂，ALA不仅可清除体内的多种反应性氧自由基(ROS)，而且还能还原人体内的抗氧化系统,增强机体的抗氧化能力。臂踝脉搏波速度(brachialankle pulse wave velocity，baPWV)，其操作较为简便，结果与目前反映动脉僵硬度及预测心脑血管事件的“金标准”——主动脉脉搏波速度(aortic pulse wave velocity，APWV)相关性良好[1]，在科研及临床上正得到广泛推广[2]。本研究通过检测心血管病高危人群口服抗氧化剂ALA前后臂踝脉搏波速度(baPWV)的变化，观察口服ALA(1 200 mg/d)8周能否降低心血管危险因素和动脉硬度，从而为预防心血管疾病和动脉硬化提供理论依据。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料本研究入选2009年5～10月在克拉玛依市人民医院体检的汉族人群104例，男性64例，女性40例，平均年龄(41.8±7.1)岁。入选标准：汉族，BMI≥25 kg/m2，没有任何抗氧化剂维生素的补充。并且至少有下列条件之一的心血管危险因素：(1)临界血压(130 mmHg≤收缩压≤140 mmHg或者85 mmHg ≤舒张压≤90 mmHg);(2)血脂异常(空腹总胆固醇≥5.2 mmol /L或高密度脂蛋白< 1.04 mmol/L);(3)空腹血糖 (空腹血糖6.1～7.0 mmol /L)。排除标准：(1)妊娠、哺乳或生育年龄没有生育控制措施;(2)有高血压病史、糖尿病、冠状动脉心脏病、癌症或肝脏疾病等;(3)任何阻碍受试者参与研究的影响因素;(4)有过精神病病史的病人。入选研究对象签署知情同意书后方可纳入研究。

　　1.2试验用药和给药方法ALA与安慰剂规格均为每片300 mg，颜色相似。以上药物均由美国MRI生产厂家提供(MRI，San Francisco，CA 94107)。每人每天在早饭前和晚饭前半小时各服用2片，即1 200 mg/d。

　　1.3临床试验设计和方法试验设计采用随机、双盲、安慰剂交叉研究设计，方案经新疆医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准。研究对象经随机区组设计方法，2人为一区组，利用Excel的随机数字法将每个区组的2名研究对象随机分配到ALA干预组和ALA安慰剂组(对照组)。分别接受为期8周ALA(1 200 mg/d)干预和安慰剂对照，洗脱4周后，2组交换再进行8周的干预。

　　1.4基线和终末检查(1) 基线检查：嘱研究对象检查前1天勿饮酒或饮用咖啡及浓茶，所有研究对象都在同一检查室接受检查，检查前安静休息10～15 min。包括人体测量(身高、体重、血压)和临床检查(空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、baPWV检查)。

　　(2) baPWV检查:使用由日本Colin 公司生产并经美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用的动脉硬化检测仪VP1000(BP203RPE Ⅱ型, PWV/ ABI 型)，把研究对象的年龄、身高、体重输入动脉硬化检测仪可以计算出标准的动脉硬化值，测得的真实值和标准值比值可以得到研究对象动脉硬化的程度。取左右两侧baPWV的差值进行统计分析。(3) 终末检查：同基线检查。

　　1.5统计学处理所有数据应用SPSS13.0统计软件包进行处理。对所有人群数据进行意向分析策略(Intension to treat， ITT)。计量资料采用均数±标准差(±s)表示，数据满足正态分布并且方差齐时，干预组和安慰剂组均数比较采用独立样本的t检验。口服ALA前后对人体BMI、腰围、臀围、舒张压、收缩压、空腹胰岛素、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、左右两侧动脉硬化程度的影响采用广义线性模型的单因素分析，检验水准α=0.05。

　　2结果

　　2.1一般情况采用分层区组随机化设计(Blocked randomization)方法，根据性别按照1∶1比例分为干预组(52例)和安慰剂组(52例)。研究过程中失访29例，失访率为27.9%，其中24例为男性，23例失访原因是出差，1例是药物过敏反应;5例为女性，3例原因是药物过敏反应，2例是出差退出本研究，见图1。

　　2.22组基线水平情况比较干预组及安慰剂组研究对象依从性均良好。2组在性别、年龄、BMI、腰围、臀围、空腹胰岛素、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白呈均衡分布，具有可比性，见表1。

　　2.32组动脉硬化程度前后差值分析对2组服药前后左侧baPWV(LbaPWV)、右侧baPWV(RbaPWV)差值进行General Linear Model分析，观察ALA干预前后双侧baPWV差值的变化的影响。在控制了阶段因素和个体因素后，干预组服用ALA降低了左右双侧的PWV水平,分别为2.80和3.01个百分点，而安慰剂组却升高左右双侧的PWV水平，分别为0.57和0.28个百分点。结果显示：口服ALA左右两侧baPWV差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。图1交叉研究流程图表12组间临床指标基线水平的比较表22组baPWV干预前后变化

　　3讨论

　　本研究显示，超重者口服ALA(1 200 mg/d)8周后，不仅可降低其BMI、收缩压、腰围、臀围、总胆固醇，而且对降低动脉硬度、预防动脉硬化的发生和延缓动脉硬化的发展也有积极的作用。我们考虑ALA具有强抗氧化性，这些作用机理可能与降低机体氧化应激有关。

　　AS实质上是一种复杂、缓慢进展的炎症过程，炎性反应在AS的发生、发展及最后斑块表面破裂并发血栓形成的所有阶段均具有重要作用。当正常血管内皮受破坏时，释放大量自由基，形成氧化应激，由于自由基和氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)的招募作用，单核细胞在受损处聚集，单核细胞进入内膜后转化为巨噬细胞，快速吞噬具有强细胞毒性的oxLDL，使平滑肌细胞迁移，促使斑块形成。同时，在动脉粥样硬化斑块形成的过程中，受损组织释放的大量自由基和多种炎症因子，可加重内皮损伤，促进氧化应激、脂质沉积等病理过程，并且某些炎症因子还可以促进斑块破裂。从粥样硬化形成过程来看，氧化应激都参与其起始和发生过程。

　　动脉粥样硬化的过程中存在氧化应激，而抗氧化治疗可以抑制脂质过氧化。抗氧化剂可通过抑制低密度脂蛋白的氧化而有利于斑块的稳定，也可通过减少斑块内基质的降解使斑块稳定。从而有助于防止动脉粥样硬化的形成。动物实验证实,组成动脉粥样硬化斑块的各种细胞都能过度产生ROS，且病变的形成与脂质过氧化物的堆积和炎症基因的诱导相关。在给大鼠喂高胆固醇饲料后，其血管内皮细胞NADPH 氧化酶、黄嘌呤氧化酶活性明显升高，同时主动脉内O2-含量持续增加，给予抗氧化治疗可逆转上述变化。

　　近年来，ALA因其极强的抗氧化性及在大规模临床试验中对糖尿病和神经退行性疾病的显著疗效而引起人们注意[3-9]。ALA是一种生物体可以自行合成的双硫化合物，是人体细胞能量生成代谢反应中的必要元素。体内和体外的研究都证实，ALA 及其代谢产物DHLA作为微营养素，具有多种抗氧化性，主要包括螯合金属的能力、清除氧化应激的能力、重新产生内皮抗氧化剂的能力和修复氧化损伤的能力。

　　有临床研究证明，ALA 能够改善代谢综合征患者的血管内皮功能和降低炎症反应因子的水平[10];ALA治疗4周可以显著改善糖尿病患者的胰岛素敏感性[11]。动物研究证明，ALA 能够有效预防高盐患者D葡萄糖喂饲大鼠发生高血压，以及在肥胖Zucker大鼠中通过降低氧化应激水平而抑制胰岛素抵抗和糖尿病的发生[12]。额外补充ALA还对血管紧张素II导致的肾脏损伤具有保护作用。

　　本研究提示口服ALA(1 200 mg/d)8周可以降低动脉硬化的程度，有一定的改善动脉硬度的作用，减少患动脉粥样硬化的危险。因此口服ALA可以有效防止动脉粥样硬化。

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