银杏叶制剂中毒性物质-银杏酸
来源：网络文章 作者： 刘新 饶海丽
银杏是一种具有很高药用价值的植物，其叶、果实、种子均有较高的药用价值，其药理作用不断被认识，临床应用范围逐步扩大。银杏叶提取物中的黄酮苷与银杏内酯分别具有抗氧化、抗血小板聚集及改善记忆、提高机体免疫功能等药理作用，银杏叶制剂目前在临床上用于治疗胸痹、中风，实际上其功能远不止这些，已有确切的报道指出其对周围神经病变、老年痴呆症等有良好的功效。该类制剂的应用范围日渐扩大，产品也涉及药品、保健品和化妆品等领域。银杏叶有重要的药用价值，它含有多种药用成分，如：银杏黄酮类、萜类内酯类、生物碱、亚油酸、酚类、奎宁酸、抗坏血酸、白果酸、白果酮等，这些物质对于由动脉硬化、血脂过高引起的各种疾病有很好的疗效，现有上市的银杏叶片，多以单味银杏叶提取物为原料制成。相关研究发现，银杏叶中除含有功效成分银杏黄酮苷与银杏内酯外，还含有一类引起不良反应的烷基酚酸类物质，约占银杏叶干重的l％~2％，主要由银杏酸、白果酚和白果二酚组成【1】，其中与不良反应有关的主要是银杏酸。
目前已知的银杏酸主要有白果酸（Ginkgolic acid，a）、氢化白果酸（Hydroginkgolic acid，b）、氢化白果亚酸（Hydrog-inkgolinic acid，c）和白果新酸（Ginkgoneolic acid，d），各化合物结构见图1【2】：
R （a）R=（CH2）CH=（CH）（CH2）5 CH3
（b）R=（CH2）14 CH3
COOH （c）R=（CH2）13CH3
OH
（d）R=（CH2）12CH3
图1 银杏酸化学结构式
上述结构与生漆中的致敏物质漆酚类似，而此结构正是致敏的根源，其中烃基上的双链越多越易致敏【3】。
国外研究报道，银杏酸具有潜在的致敏和致突变作用【4】、和强烈的细胞毒性【5】，可引起严重的过敏反应、基因突变、神经损伤，导致恶心和胃灼热、过敏性休克、过敏性紫癜、剥脱性皮炎、消化道黏膜过敏、痉挛和神经麻痹等不良反应。在德国银杏叶制剂EGb761的一项回顾性研究中报道，8505例用药患者中共有9例出现胃肠道不良反应。因此，银杏酸被认为是毒副作用成分，应在制剂中严格限定其含量。相关研究还认为，尽管在银杏叶制剂中控制银杏酸含量在5 ppm以下，仍偶见不良反应发生，涉及银杏酸所致不良反应的临床报道有：①胃肠道不良作用【6】：为银杏叶制剂最常见的不良反应，一般是轻微或一过性的，但发现两例患者因严重的恶心和呕吐而中断治疗。 ②过敏反应【7】报道有lO例，主要表现有以下7种：全身皮肤瘙痒、血管红肿、过敏性紫癜、过敏性咳嗽、剥脱性皮炎、急性荨麻疹、静脉炎。③其他3例报道有粒细胞减少、高血压反应、中枢神经兴奋【8】。
虽然国内银杏叶提取物原料与制剂中多见银杏酸超标，但对该类制剂的质量和不良反应的临床监控报道却为数不多，反映出国内银杏叶制剂的安全性问题尚未引起重视。我们认为若银杏叶制剂中银杏酸含量不加控制，势必给人类健康造成潜在的危害，给安全用药带来隐患，这是不容忽视的问题。为确保银杏叶制剂的用药安全，我们建议：国内银杏叶制剂的生产企业，宜采取有效措施保证药品质量；医院对银杏叶制剂的临床应用须重视药品不良反应监控；从研究角度来说，可探究减轻银杏酸毒性的更为科学可行的方法。
目前，国内外对银杏酸分离除杂多采用化学提纯手段，有报道采取有机溶剂萃取法、二氧化碳超临界萃取、柱层析分离、大孔吸附树脂富集等方法【9】，但过高的工艺成本，使某些银杏叶提取物原料的生产企业难以承受。这也是国内银杏叶制剂质量不及国外，难与国际市场竞争的缘由。而作为中国资源特色的银杏叶产业，也许以中医药理论为指导。通过中药配伍减毒方法而改变银杏酸结构，使复方制剂较单方不仅更为安全，还可能更为有效，达到减毒增效之目的。由此，探索一条具有中医药特色的复方银杏叶制剂产业发展道路，也将有利于产业的可持续发展。