多囊卵巢综合征患者性激素水平与肾素血管紧张素系统及IGF1、IGFBP1相关性分析

　　【摘要】 目的 研究多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者性激素水平与肾素血管紧张素系统及胰岛素样生长因子1(IGF1)、胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP1)等相关因素的关系，探讨PCOS的发病机制。方法 对PCOS患者于自然月经或黄体酮撤退性出血的第3～5天测定血浆肾素原(PRA)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)及血清IGF1、IGFBP1、空腹胰岛素(INS)、空腹血糖(GLU)、黄体生成素(LH)、促卵泡素(FSH)、雄烯二酮(A2)、雌二醇(E2)、睾酮(T)。结果 PCOS患者PRA、ATⅡ与LH、A2、T水平E及LH/FSH呈正相关(P<0.05或<0.01);IGFBP1分别与BMI、INS水平、INS/GLU比值呈负相关。PCOS肥胖患者与非肥胖患者的空腹INS水平、INS/GLU比值及IGFBP1水平差异有统计学意义(P<0.01)。结论 肾素血管紧张素系统及IGF1、IGFBP1对PCOS患者的疾病发生有一定作用。

　　【关键词】 多囊卵巢综合征,性激素,肾素血管紧张素系统,胰岛素样生长因子1

　　【Abstract】 Objective To elucidate the relationship between the levels of sex hormone,IGF1, IGFBP1 and renninangiotensin system in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS),and to explore its action mechanism.Methods The fasting blood samples of all the patients with PCOS were collected from the third day to 5th day at the menstrual cycle or withdrawal bleeding. The serum levels of PRA, ATⅡ, IGF1, IGFBP1, LH, FSH, T, A2, E2, fasting INS, and fasting GLU were detected.Results The PRA,ATⅡ, IGFBP1 were negatively correlated with BMI, fasting INS, INS/GLU and the levels of sex hormone respectively. There were significant differences in the levels of fasting INS, INS/GLU and IGFBP1 between obese and nonobese PCOS patients (P<0.01).Conclusion The IGF1, IGFBP1 and renninangiotensin system have certain effect on the pathogenesis of PCOS.

　　【Key words】 polycystic ovary syndrome;sex hormone;renninangiotensin system;insulinlike growth factor1

　　多囊卵巢综合征(PCOS)是生育年龄女性常见的、由内分泌及糖代谢异常导致的一种病理状态。以雄激素过多及慢性不排卵性不孕为临床特征，高胰岛素血症和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)在其发病中起重要作用[1]。本研究将对PCOS患者性激素水平与血浆肾素原(PRA)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)及胰岛素样生长因子1(IGF1)、胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP1)进行相关性分析，并探讨其作用机制。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选择2003年11月至2004年12月因不孕来河北医科大学第四医院生殖门诊就诊的PCOS患者60例，均为原发不孕，平均年龄(27.1±3.3)岁;不孕时间平均(3.5±1.8)年。肥胖标准：体重指数(BMI)≥25 kg/m2。IR的诊断标准参照《胰岛素抵抗综合征》[2]，确定IR的指标为空腹胰岛素(INS)>20 μU/ml。PCOS诊断标准：临床表现为月经稀发、闭经、多毛、肥胖和不孕等;超声监测卵巢呈多囊性改变，至少一侧卵巢内一个切面有10个以上直径为2～8 mm的小卵泡;LH/FSH≥2和(或)血清总睾酮(T)>0.75 ng/ml和(或)雄烯二酮(A2)>1.81 ng/ml或高胰岛素血症[INS>20 μU/ml和(或)INS/GLU>4];除外其他内分泌疾病如：肾上腺皮质增生、卵泡膜细胞增殖症等。

　　1.2 方法

　　所有患者均于自然月经或黄体酮撤退性出血的第3～5天，留取血清测定IGF1、IGFBP1、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、T、A2 、促卵泡素(FSH)、INS、空腹血糖(GLU);留取血浆测定血浆肾素原(PRA)、ATⅡ。测定身高和体重。

　　1.3 统计学分析

　　计量资料以±s表示，采用t检验，各因素之间的相关性采用相关分析法分析，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 PCOS患者PRA、ATⅡ与其他各项因素之间的相关性分析

　　PRA及ATⅡ分别与LH、A2 、T水平及LH/FSH比值之间呈正相关(P<0.05或<0.01)，与FSH、E2、INS、GLU、BMI水平及INS/GLU比值之间无相关性(P>0.05)。见表1。表1 PRA、 ATⅡ与其他各项参数的相关性

　　2.2 PCOS患者IGF1、IGFBP1与其他各项因素之间的相关性分析

　　IGFBP1与BMI、INS水平及INS/GLU比值之间呈负相关(P<0.01),与LH、FSH、E2、A2、T水平及LH/FSH比值之间无相关性(P>0.05)。IGF1与BMI、空腹INS、LH、FSH、E2、A2、T水平及INS/GLU、LH/FSH比值之间均无相关性(P>0.05)。见表2。表2 IGF1、IGFBP1与其他各项参数的相关性

　　2.3 PCOS肥胖与非肥胖患者之间各项参数的比较

　　PCOS肥胖患者的INS水平、INS/GLU比值显著高于非肥胖组患者(P<0.01)，但其IGFBP1水平明显低于非肥胖患者(P<0.01)。肥胖患者中伴IR者所占比例显著高于非肥胖患者。肥胖与非肥胖PCOS患者之间PRA、ATⅡ、IGF1、LH、FSH、A 、T、E 、GLU水平及LH/FSH比值比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。表3 肥胖与非肥胖PCOS患者各项参数比较

　　3 讨论

　　3.1 肾素

　　血管紧张素系统(RAS) RAS是全身心血管活动的一种重要的体液调节系统，主要效应物质是ATⅡ。PCOS的发病机制至今尚未完全明了，但已有研究表明卵巢中存在完整的RAS，卵巢内RAS与卵巢性激素合成、LH峰式分泌、卵泡的生长和成熟之间关系密切，提示卵巢内RAS可能与PCOS的发病有关[3，4]。PCOS患者缺乏正常卵巢组织中的肾素活性和ATⅡ的周期性变化，在PCOS患者的卵巢内闭锁卵泡中ATⅡ受体数目明显增多，加剧了卵泡内雄激素水平的升高，因此，PCOS患者RAS功能亢进，对造成PCOS患者雄激素增多及卵泡发育障碍起到了关键作用。本研究结果显示，PCOS患者血浆PRA、ATⅡ水平与LH、T、A2水平及LH/FSH比值之间呈正相关(P<0.05或<0.01)，提示在垂体促性腺激素、卵巢RAS及卵巢雄激素合成之间可能存在某种联系，卵巢RAS可能与PCOS患者高雄激素状态有关。卵泡膜细胞是肾素原和ATⅡ的产生场所[5]，也是A2、T产生的场所和LH作用的敏感部位。PCOS患者循环中LH水平升高，高水平LH作用于卵泡膜细胞造成肾素原和ATⅡ分泌增加。肾素原与ATⅡ通过自分泌和旁分泌的方式作用于卵泡膜细胞，使A2和T分泌增加。因此，LH通过卵巢RAS导致高雄激素血症，可能是PCOS患者高水平LH导致循环中雄激素水平升高的卵巢微观机制。

　　3.2 IGF

　　1、IGFBP1与PCOS IGF1属于肽类激素，成年人循环中IGF1的主要合成部位是肝脏，但其广泛分布于全身各组织中。IGF1可在包括卵巢在内的肝外许多部位合成，通过自分泌及旁分泌的方式发挥作用[6，7]。循环中IGF1的生物学活性接受其结合蛋白IGFBP1的调节。近年来，越来越多的证据表明，在人体卵巢中上存在IGF1及IGFBP1mRNA的表达[2]，IGF1及IGFBP1对促性腺激素引起的卵泡发育及卵巢性激素合成的调节作用已经逐步得到了证实。

　　IGF1对细胞分裂及分化有调节作用，是引起卵巢生理及病理改变的主要成分。卵巢IGF1的主要合成部位位于颗粒细胞的表层[8]，IGF1与卵巢的IGF1受体结合，通过自分泌与旁分泌的方式实现对卵巢性激素合成的调节作用。IGF1能显著提高卵泡膜细胞对LH的敏感性，与LH协同作用，提高卵泡膜细胞雄激素的合成[2]。IGFBP1的合成接受促性腺激素、IGF1及INS的调节，IGF1和INS可抑制IGFBP1的产生而LH则对其产生有促进作用[2]。

　　本研究结果显示，PCOS患者肥胖组IGFBP1水平显著低于非肥胖组(P<0.01)，而IGF1水平在PCOS患者肥胖组与非肥胖组间差异无统计学意义(P>0.05)，且IGFBP1水平与BMI、INS水平及INS/GLU比值均呈负相关(P<0.01)，与LH、A2、T水平及LH/FSH比值之间无相关性(P>0.01)，此结果与文献报导相符[9]，提示IGFBP1的分泌与对体重有显著的依赖性且与INS水平相关。PCOS患者循环中升高的INS水平可抑制肝脏IGFBP1的合成，PCOS患者IGFBP1的分泌改变与其IR状态有关。

　　【参考文献】

　　1 张学艳，杨秋平，逯静茹.多囊卵巢综合征代谢特点及干预治疗的临床研究.河北医药，2009，31:16061607.

　　2 Leonid P,Nicholas A，Cataldo ZR,et al.The InsulinRelated Ovarian Regulatory System in Health and Disease.Endocrine Reviews,1999,20:535582.

　　3 Palumbo A, Pourmtabbed G, Carcangiu ML,et al.Immunogistochemical localization of rennin and angiotensin in the ovary:comparison between normal women and patients with histologically proven polycystic ovarian disease.Fertil Steril,1993,60:280284.

　　4 LI YH,Jiao LH,Liu RH,et al.Localization of angiotensin Ⅱ in pig ovary and its effects on oocyte maturation in vitro.Theriogenology,2004,61:447459.

　　5 Palumbo A, Pourmotabbed G, Carcangiu ML, et al.Immunohistochemical localization of rennin and patients with histologically proven polycystic ovarian disease.Fertil Steril,1993,60:280284.

　　6 张丽珠主编.临床生殖内分泌与不孕症.第1版.北京：科学出版社,2001.368379.

　　7 Hernandez ER.Regulation of the genes for insulinlike growth factor(IGF)Ⅰand Ⅱand their receptors by steroids and gonadotropins in the ovary.J Steroid Biochem Mol Biol,1995,53:219221.

　　8 Kagawa H,Moriyama S,Kawauchi H.Immunocytochemical localization of IGFⅠ in the ovary of the red seabream,Pagrus major.Gen Comp Endocrinol,1995,99:307315.

　　9 Honburg R,Pariente C,Lunenfeld B,et al.The role of insulinlike growth fateor1(IGF1) and IGF binding protein1(IGFBP1) in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome.Hum Reprod,1992,7:13791383.