氟伐他汀对心力衰竭患者血清选择素家族的影响

　　【摘要】 目的 观察氟伐他汀短期治疗对充血性心力衰竭(CHF)患者血清中P选择素(Pselectin)、E选择素(Eselectin)、L选择素(Lselectin)水平的影响，探讨氟伐他汀在CHF中的治疗作用。方法 将97例CHF患者随机分为对照组和治疗组，治疗组在常规治疗的基础上加服氟伐他汀观察2周，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定其治疗前后血清中Pselectin、Eselectin和Lselectin水平。结果 2组治疗后血清Pselectin和Eselectin水平均较治疗前下降(P<0.05)，但下降水平组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后血清Lselectin水平均较治疗前无明显下降(P>0.05)，治疗组甚至较治疗前有所升高(P>0.05)。结论 在CHF常规治疗的基础上短期加用氟伐他汀治疗不能进一步降低血清选择素家族水平。

　　【关键词】 心力衰竭,氟伐他汀,P选择素,E选择素,L选择素

　　【Abstract】 Objective To observe the effects of shortterm treatment of fluvastatin on serum Pselectin (platelet selectin,Pselectin),Eselectin (endotheliumselectin,Eselectin) and Lselectin (leukocyteselectin，Lselectin) in patients with congestive heart failure(CHF),and to investigate the effects of fluvastatin in the treatment of congestive heart failure. Methods 97 patients with CHF were randomly divided into control group and treatment group. The patients in treatment group, on the basis of conventional therapy,were treated with fluvastatin for 2 weeks,and enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect the levels of serum Pselectin, Eselectin and Lselectin before and after treatment.Results After treatment the serum Pselectin and Eselectin levels in both groups were decreased,as compared with those before treatment (P<0.05),however, there was no significant difference in the decrease levels between the two groups (P>0.05).The serum Lselectin levels in both groups were not decreased after treatment(P<0.05),furthermore,which in treatment group were even higher than those before treatment (P>0.05).Conclusion On the basis of routine treatment, the shortterm fluvastatin treatment can not further reduce the selectin family levels.

　　【Key words】 heart failure; fluvastatin; Pselectin; Eselectin; Lselectin

　　大量临床研究表明，充血性心力衰竭(CHF)患者体内血清选择素家族水平全部或部分显著升高，可能是导致心肌细胞功能衰竭的重要原因之一[1]。选择素属于细胞黏附分子家族中的一种，包括血小板选择素(Pselectin，CD62P)、内皮细胞选择素(Eselectin，CD62E)和白细胞选择素(Lselectin，CD62L)三大类。其主要作用是在炎症发生时介导白细胞与血管内皮细胞的起始黏附，以及介导白细胞之间、白细胞与血小板之间的黏附。此外，在淋巴细胞归巢、炎性反应、血栓形成、自身免疫性疾病及肿瘤转移等过程中，选择素还发挥着重要作用。Pselectin、Eselectin 和Lselectin通过岩藻糖化刘易斯碳水化合物识别循环白细胞或肿瘤细胞表面表达的不同结构的脂蛋白配基，来介导细胞的招募和细胞间的滚动[2]。本研究通过观察CHF患者氟伐他汀治疗前后血清Pselectin、Eselectin和Lselectin水平的变化，旨在探讨氟伐他汀在CHF治疗中的作用。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选择2007年6月至2008年12月华北煤炭医学院附属开滦有限责任公司医院心内科住院的CHF患者97例，其中男59例，女38例;年龄33～90岁，平均年龄(61±15)岁，所有病例均符合Framinghan心力衰竭诊断标准。入选患者随机分为对照组(47例)和治疗组(50例)。2组年龄、血糖、肾功能、血脂、左心室射血分数(LVEF)、左室舒张末径(LVEDd)、选择素家族水平差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。所有患者均排除糖尿病、甲状腺功能异常、风湿病、慢性阻塞性肺病、脑血管意外、6个月内的急性心梗、妊娠、肿瘤、肝肾功能明显异常等疾病。表1 2组间一般资料的比较

　　1.2 方法

　　对象入选后采用NYHA标准评定心功能分级，均行彩色多普勒超声心动图检查，对照组常规应用利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、地高辛、β受体阻滞剂等药物进行治疗，治疗组在此基础上加用氟伐他汀(商品名：来适可，诺华制药有限公司生产)40 mg，每晚20∶00时服药，观察2周。于治疗前后观察临床症状和体征的变化，并同时测定血清Pselectin、Eselectin和Lselectin水平。

　　1.3 标本采集

　　入组CHF患者均于清晨空腹采肘静脉血4 ml，室温静置2 h后离心(4℃，3 000 r/min，10 min)，取上清液(即血清)分装后保存于-30℃冰箱待测。

　　1.4 检测方法

　　Pselectin、Eselectin和Lselectin测定：均采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(enzymelinked immunosorbent assay，ELISA)测定，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。

　　1.5 统计学分析

　　应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，多均数比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2组治疗后血清Pselectin和Eselectin水平均较治疗前下降(P<0.05)，但下降水平组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后血清Lselectin水平均较治疗前无明显下降(P>0.05)，对照组甚至较治疗前有所升高(P>0.05)。见表2。表2 2组治疗前后患者血清选择素家族水平的变化

　　3 讨论

　　他汀类药物除了降脂作用以外，还具有不依赖于胆固醇降低的多效性，如抗炎性反应、改善内皮细胞功能、稳定斑块、抗心律失常、抑制血栓形成、抗纤维化和抑制神经内分泌活性等，还可显著降低心血管事件的发生率和病死率[3]。研究发现，他汀类药物在冠心病和高脂血症的治疗中能显著降低血清TNFα、IL6等细胞因子及sICAM1、sVCAM1等细胞黏附分子水平，但目前尚无有关他汀类药物对CHF患者体内选择素家族水平影响的临床研究报道。

　　目前选择素家族在炎性反应中的作用逐渐得到重视。选择素广泛分布于多种组织细胞中，可在血流状态下介导白细胞与血管内皮间的起始黏附，调节白细胞在血管内皮细胞上的滚动(rolling);在炎症过程中启动白细胞与血管内皮细胞间的粘附;介导淋巴细胞和骨髓干细胞的归巢(homing);在自身免疫性疾病及肿瘤细胞转移中起重要作用，并与许多疾病的发生密切相关。中性粒细胞在心肌组织损伤过程中有重要的病理意义，白细胞自血管壁的外渗是自选择素黏附分子和相应的糖类配体结合后开始的[4]。选择素通过调节中性粒细胞在炎症小静脉上的锚定和滚动，在中性粒细胞的招募和黏附中扮演重要的角色。PS3 (β1,3glucan sulfate)可能是P selectin和L selectin的抑制剂，对炎症性疾病有一定的治疗作用[4]。国外最新的研究显示，抗选择素抗体，抗选择素受体抗体，重组选择素受体抗体，低分子量选择素等可降低选择素家族水平[5]。

　　他汀类药物的抗炎作用是目前临床研究的热点，国内外各项研究的结果不尽相同。Nawawi等[6]研究得出，阿托伐他汀可明显降低高胆固醇血症患者血中sEselectin等炎性因子水平，并认为氧化应激可造成内皮损伤，阿托伐他汀具有抗氧化损伤，同时又能抑制炎性因子表达，起到抑制慢性炎症的作用。但Bleske等[7]研究认为，非缺血性的CHF患者使用大剂量阿托伐他汀治疗后，他汀类药物组的sPselectin等多项炎性因子指标与对照组相比无差异甚或有所提高，并认为给予LDL水平低和无他汀类药物适应症的CHF患者他汀类药物的利弊不明，在CHF治疗中他汀类药物具体的适应人群和剂量需要更进一步的大规模临床试验验证。

　　本研究观察到，对照组与治疗组治疗后血清Pselectin和Eselectin水平均较治疗前下降(P<0.05)，但下降水平组间比较差异无统计学意义。2组治疗后血清Lselectin水平均较治疗前无明显下降，对照组甚至较治疗前有所升高。参考相关文献后认为可能的原因如下：(1)心力衰竭的炎症活化是种多因素过程，所以用一种药物不足以阻断促炎通路的整个过程。多因子综合干预有可能在多层次上影响炎症的活化(如ROS生成、抗氧化保护，加强外周灌注，合成分解代谢平衡等)。(2)在CHF患者体内可能存在不能被他汀类药物所抑制的炎症激活途径，导致他汀类药物降低肿瘤坏死因子α(TNFα)等细胞因子后未能进一步降低选择素家族水平，而且这些激活途径很可能在CHF发病机制中发挥重要作用。(3)过低的胆固醇水平与心力衰竭的进展相关，同时他汀能够降低辅酶Q10的活性，这会导致心室功能降低和运动耐力下降。(4)在严重心力衰竭时，肠道内毒素的吸收增加会加重病情，而脂蛋白具有中和内毒素的作用，他汀通过降低脂蛋白可能会使心力衰竭患者的预后更差。(5)他汀类药物对炎性因子的作用可能与其使用剂量、使用时间及使用人群存在相关性。

　　在今后的基础和临床研究中，进一步探索CHF患者体内选择素家族的激活途径、作用机制和相关抑制药物;进一步研究他汀类药物在CHF治疗中具体的适应人群、适宜剂量、使用时间;进一步明确炎症在心力衰竭病理生理过程中发挥何种作用，如何减少心力衰竭患者致炎性细胞因子的生成，从而减少心肌和间质的炎性反应和纤维化，可为心力衰竭的治疗提供更好的帮助。

　　【参考文献】

　　1 Valgimigli M,Curello S,Ceconi C,et al.Neurohormones,cytokines and programmed cell death in heart failure:a new paradigm for the remodeling heart.Cardiovasc Drugs and Ther,2001,15:529537.

　　2 Barthel SR,Gavino JD,Descheny L,et al.Targeting selectins and selectin ligands in inflammation and cancer.Expert Opin Ther Targets,2007,11:14731491.

　　3 吴志红，连晓芳，池云芳，等.氟伐他汀对慢性心力衰竭患者血清基质金属蛋白酶的影响.河北医药，2009，31：537538.

　　4 Alban S,Ludwig R,Bendas G,et al.PS3,A Semisynthetic β1,3Glucan Sulfate,Diminishes Contact Hypersensitivity Responses Through Inhibition of Land PSelectin Functions.J Invest Dermatol,2008,129:11921202 .

　　5 Kneuer C,Ehrhardt C,Radomski MW,et al.Selectinspotential pharmacological targets.Drug Discov Today,2006，11:10341040.

　　6 Nawawi H,Osman NS,Annuar R,et al.Soluble intercellular adhesion molecule1 and interleukin6 level reflect endothelial dysfunction in patients with primary hypercholesterolaemia treated with atorvastatin.Atherosclerosis，2003,169:283291.

　　7 Bleske BE,Nicklas JM,Bard RL,et al.Neutral effect on markers of heart failure,inflammation,endothelial activation and function,and vagal tone after highdose HMGCoA reductase inhibition in nondiabetic patients with nonischemic cardiomyopathy and average lowdensity lipoprotein level.J Am Coll Cardiol,2006,47:338341.