心力衰竭时相关受体和细胞因子的实验和临床的中医药研究进展

　　【摘要】 [目的]探讨中医药对心力衰竭时相关受体和细胞因子的作用。[方法]通过中医药治疗心力衰竭时相关受体、细胞因子、细胞凋亡的变化进行回顾性分析和研究。[结果]中医药能降低AngⅡ,下调其受体蛋白;具有上调心肌β受体密度和抗慢性心衰的作用,对细胞因子的干预作用，治疗慢性心衰;能改善心肌供血、增强心功能且具有抑制心力衰竭中细胞凋亡。[结论]中医药可通过抑制心肌重构、抗氧化应激、调控神经内分泌、调控细胞因子、调控凋亡基因抑制心肌细胞凋亡、改善血液流变性和血流动力学、调节免疫功能等作用机制而治疗心衰。

　　【关键词】 心力衰竭;受体;细胞因子;综述

　　Review on Experimental and Clinical TCM Study of Cell Factors and Concerned Receptors of Heart Failure

　　Wu Yu

　　Second Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou(310005)

　　Abstract:[Objective] To explore TCM function on concerned receptors and cell factors of heart failure.[Method] TCM can reduce Ang II，downregulate receptor albumen，upregulate cardiac muscle receptor β density and resist chronic heart failure，has intervention of cell factors;it can treat chronic heart failure，improve cardiac muscle blood supply，increase heart function and resist apoptosis of heart failure.[Conclusion]TCM can treat heart failure by inhibiting cardiac muscle restructure，anti oxidation stress，regulating nerve incretion，adjusting cell factors and apoptosis genes to resist cardiac muscle apoptosis，improving blood rheology and dynamics，regulating immune.

　　Key words:heart failure;receptor;cell factors;review

　　心力衰竭是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征。近年来的研究表明，神经内分泌-细胞因子系统引起心肌重塑主要是通过信号传导途径和细胞凋亡过程参与的。因此，神经内分泌系统的激活和细胞因子的作用对心力衰竭的发生、发展和预后方面具有重要意义。

　　1 经典的信号传导通路-受体

　　1.1 血管紧张素Ⅱ受体 心脏组织的肾素-血管紧张素-醛固酮系统中，其主要活性物质为AngII。AngII不仅具有强大的收缩血管作用,引起心室后负荷增加,致使心肌细胞肥厚、细胞凋亡以及间质纤维化和血管、心室重构。Ang Ⅱ通过其受体1(AT1)和受体2(AT2)介导信号的传导。AngⅡ与AT1受体结合后活化多条信号通路,在心衰的发病机制中均起着关键作用[1]。因此最近研究表明能降低AngⅡ,下调其受体蛋白，能改善心衰症状。周迎春[2]等实验发现生脉散、越鞠丸、失笑散加减后中药复方可以降低心肌梗死大鼠非梗死区心室肌局部血管紧张素Ⅱ、醛固酮含量，使血管紧张素Ⅱ受体mRNA表达下调，作用结果与卡托普利相同。程俊彦[3]实验中显示用丹参治疗后自发性高血压大鼠左室肥厚明显改善，同时AT1R表达较少。推测丹参可能通过减少自发性高血压大鼠心肌AT1R表达阻断AngⅡ的作用,抑制心肌成纤维细胞的增殖和胶原合成等机制来预防左室肥厚。

　　1.2 β肾上腺素能受体 慢性心力衰竭时由于交感神经系统亢进、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)反应强烈，血中儿茶酚胺浓度过高,致合β受体脱敏,主要表现为β1受体下调和β2受体脱偶联。在衰竭的心脏中,β受体密度和亲和力均下降，对激动剂反应力下调，且和心功能的衰竭程度相关。一般认为β受体密度下降作用在于保护心肌，防止儿茶酚胺过度刺激损害心肌细胞[4]。最近有报道受体-CAMP系统可能参与了心室重塑过程。

　　赵英强[5]等实验结果提示强心冲剂(西洋参、桂枝等)可以提高慢性心力衰竭模型大鼠心肌β受体密度，而卡托普利和生脉饮对慢性心力衰竭模型大鼠心肌β受体密度无明显影响。提示强心冲剂抗慢性心衰的作用与调整心肌β受体有关。贺泽龙[6]等以压力负荷增加大鼠心衰模型分为模型组、参附液组、参麦液组。实验表明参麦液组和参附液组大鼠左室质量指数和心肌β受体密度,可以看出参麦液在改善心衰模型大鼠心肌形态学变化和上调心肌β受体密度方面均优于参附液组。

　　2 细胞因子

　　细胞因子又称前炎症细胞因子,是一大类通过与细胞表面特异性受体结合,在细胞间传递信息的可溶性蛋白质或小分子多肽。这些因子主要由免疫细胞产生,也可由其他非免疫细胞分泌,具有调节免疫应答、诱导炎症反应、影响造血功能和组织细胞增殖以及神经-内分泌样效应等多种生物学功能。细胞因子既是生理状态下必须的免疫调节因素,过度表达时又可以产生多种病理损伤。近年来的研究表明,细胞因子与多种心脏疾病密切相关,疾病中涉及的细胞因子种类繁多,不同的疾病,起主要作用的细胞因子不同,其中肿J瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)是介导机体非特异性炎症反应的关键细胞因子,与心衰密切相关[7]。最近的研究中白细胞介素-6(IL-6)家族中的IL-6信号传导通路在心肌细胞成熟与心肌肥厚发生、心衰发展的过程中起着重要作用[8]。TNFα主要来源于激活的单核-巨噬细胞。心力衰竭时在多种因素刺激下,心肌细胞大量产生TNFαmRNA及表达TNFα。因此，认为心力衰竭时心肌组织是TNFα产生的场所。近几年,心脏毒理学的研究发现TNFα过度产生对心肌有不良作用。

　　近年来中医界十分关注细胞因子的研究进展。陈晶[9]等采用慢性心力衰竭大鼠模型进行温阳化饮、益气活血法对心衰模型大鼠进行研究,表明强心胶囊具有降低慢性心力衰竭模型肿瘤坏死因子水平等作用,更能针对慢性心力衰竭的病理特点。张志霞[10]等以人参强心滴丸对充血性心力衰竭大鼠进行实验，本研究表明人参强心滴丸可通过降低TNFα、IL-1的浓度,减轻心肌损伤程度,阻断心室重构过程,改善心功能。谭辉[11]等将心衰患者分大黄组、对照组。其他治疗相似。临床试验显示治疗后大黄组的血浆TNFα、IL-6、MDA显著低于对照组,说明大黄有明显降低血浆TNFα和IL-6的作用及抗氧化作用，说明大黄治疗重度慢性心力衰竭的途径,可能是通过胃肠道抗炎、拮抗TNFα和IL-6等炎性细胞因子、消除氧化应激等因素起作用的。毛静远[12]等用生脉注射液对心力衰竭患者开展研究。结果显示生脉注射液3个剂量组血清TNFa水平均显著低于地戈辛对照组(P<0.01或P<0.05)，且呈现出一定的量效关系趋势，表明生脉注射液具有降低患者血清TNFa水平的作用，这可能是生脉注射液增加心肌收缩力,提高心排血量，产生强心甙样效应，改善心功能的机理之一。以上研究证明中医药与细胞因子之间存在相关性,中药对细胞因子有干预作用。这将为中医药治疗慢性心力衰竭提供客观科学依据。

　　3 细胞的凋亡

　　细胞凋亡是一种由相关基因严格调控的细胞自主性死亡方式，在机体的生长发育、免疫调节、内环境稳定的维持以及肿瘤、感染、自身免疫性疾病等生理病理过程中具有重要的意义[13]。细胞凋亡在调节细胞数量和结构重塑中有重要作用,并已在很多导致心衰的心血管疾病的形态学研究中发现了细胞凋亡的证据。苗明三[14]认为：细胞作为构成人体最基本的功能单位,它包含阴阳两个方面的属性,细胞增殖属阳,细胞凋亡属阴,增殖与凋亡的平衡实质上是阴阳在细胞水平上的平衡,它维持机体自身结构的稳定和整个功能活动的协调,一旦增殖与凋亡平衡紊乱则出现阴阳的偏盛偏衰病证。大量研究表明,改善心肌供血、增强心功能的单味中药及复方药物大多具有抑制细胞凋亡作用。中医药抑制对心力衰竭中细胞凋亡的研究是近年来的热点。

　　郑世营[15]等研究参附注射液对心力衰竭老年兔心肌细胞凋亡的影响。实验结果说明：慢性心衰过程可发生心肌肥厚、诱导心肌细胞发生凋亡,参附注射液可抑制心肌细胞凋亡,减轻心肌肥厚,延缓心衰的发展,保护心功能。方显明[16]等将大鼠用盐酸阿霉素粉针造心衰模型，用安心颗粒大、小剂量组研究观察各组大鼠心肌细胞凋亡。检测分析提示大、小剂量安心颗粒与卡托普利片均有抑制心肌细胞凋亡的作用。该实验说明安心颗粒与卡托普利片一样,对抑凋亡基因和促凋亡基因具有双向调节的作用,能上调抑凋亡基因Bcl-2蛋白的表达、下调促凋亡基因Fas蛋白的表达,从而抑制或阻断心肌细胞凋亡的发生,这可能是安心颗粒防治心力衰竭的分子作用机制之一。从以上研究中可以看到,中药具有调控心力衰竭细胞凋亡作用,这为中医药治疗心力衰竭提供了微观上的理论依据,也为进一步寻求治疗心力衰竭的新药提供了崭新的思路。

　　【参考文献】

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　　[2] 周迎春,吴依芬,张学森.生脉散、越鞠丸、失笑散加减后中药复方干预心肌梗死大鼠心室肌血管紧张素Ⅱ和醛固酮含量及血管紧张素Ⅱ1型受体mRNA表达的变化.中国临床康复,2006,10(23)：8183.

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