癌症化疗中拉米呋啶抗乙肝病毒重激活的作用

　　【摘要】 目的 观察拉米呋啶对携带乙肝病毒(HBV)癌症患者化疗导致病毒重激活的预防以及对患者肝功能的影响。方法 收集2003年1月至2008年1月在本院进行化疗的携带HBV癌症患者89例，随机分为化疗组(n=45)和拉米呋啶组(n=44)，检测两组化疗前后谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素、白蛋白(ALB)、血清淀粉酶、HBV标记物和HBV DNA水平，同时进行肿瘤化疗及疗效的常规指标检测。结果 治疗前两组的AST、ALT、总胆红素、ALB和HBV DNA水平比较差异均无统计学意义;治疗后拉米呋啶组4.5%的患者出现肝功能异常，而化疗组为86.7%，同时化疗组的AST、ALT和HBV DNA水平明显增高，而总胆红素和ALB无明显变化;毒副反应发生率两组比较差异无统计学意义。结论 拉米呋啶可预防HBV感染的癌症患者化疗后病毒的重新激活，且毒副作用较小。

　　【关键词】 HBV;癌症;化疗;拉米呋啶

　　Lamivudine prevents the reactivation of chronic hepatitis B virus induced by tumor chemotherapy

　　HUANG Wei, WANG An, LIANG Huamin, GUO Tingting

　　(Department of Gastroenterology,Zhuhai People’s Hospital,Zhuhai 519000,China)

　　Abstract：Objective HBV reactivation is common in hepatitis patients who receive tumor chemotherapy. The objective is to evaluate the use of lamivudine as the primary prophylaxis for HBV reactivation in patients undergoing tumor chemotherapy.Methods Eighty nine HBV type hepatitis patients with cancer in Zhuhai City Hospital received tumor chemotherapy according to the standard international guidelines from January, 2003 to January, 2008. Of 89 cases, 44 patients received chemotherapy plus lamivudine (groupⅠ), the left 45 patients received chemotherapy alone (group Ⅱ). The liver function indexes including AST, ALT, total bilirubin, ALB, HBV DNA were checked before and after the treatments. The short term curative effect for chemotherapy was evaluated. Results Before the treatment, no significant difference was observed in the liver function indexes between the two groups. After the treatment, 4.5% group I patients and 86.7% group II patients had abnormal liver function indexes (4.5% vs 86.7%, P=0.002); group I had lower level of AST, ALT and HBV DNA than that of group II (P<0.05); the total bilirubin and albumin level did not show significant difference between the two groups; the poisonous effect and sideeffect were similar in the two groups. Conclusion Lamivudine may prevent HBV reactivation in HBV hepatitis patients undergoing tumor chemotherapy with less poisonous effect and sideeffect.

　　Key words: HBV; cancer; Lamivudine; chemotherapy

　　全世界近20亿的人感染过乙型肝炎病毒(HBV)，WHO估计约有350～400百万人为慢性HBV表面抗原携带者。随着恶性肿瘤发病率的逐年上升，携带HBV的肿瘤患者数量也呈上升趋势。对于慢性HBV感染者，一旦使用细胞毒性药物进行抗肿瘤治疗[1]，约20%～50%的个体会出现体内HBV的重新激活[2]，导致肝功能异常，严重者甚至出现肝功能衰竭而引起死亡。在临床肿瘤治疗过程中，为预防严重肝功能损害，均会提前中止当前的抗肿瘤治疗或推迟下一阶段的抗肿瘤治疗[3]，以致化疗时机延误，出现肿瘤进展，严重影响治疗的效果，影响患者的预后。有研究发现拉米呋啶(Lamivudine)可有效抑制HBV的激活，降低肝炎的发生率[4]。本文旨在观察拉米呋啶对HBV感染的癌症患者化疗后病毒重激活的预防作用。

　　1 资料和方法

　　1.1 病例选择

　　选取珠海市人民医院肿瘤科2003年1月至2008年1月进行化疗的HBV携带者89例(入选标准：①年龄≥16岁，无HCV感染、酒精性、血吸虫性肝病;②经病理或细胞学确诊为癌症;③进行化疗周期大于2周期;④病历资料完整。排除标准：①肝癌的患者;②慢性肝 功能衰竭的患者;③曾患急性重型肝炎的患者;④前6月内曾使用干扰素、泛昔洛韦、更昔洛韦或阿达福韦等已知的抗HBV药物;⑤妊娠、哺乳期及曾患胰腺炎的患者)。89例随机分为2组：化疗组[n=45，其中男30例、女15例，年龄(53.0±15.1)岁，肺癌24例、消化道癌5例、乳腺癌4例、头颈癌6例、其他癌症6例]和拉米呋啶组[n=44，其中男28例、女16例，年龄(50.1±15.9)岁，肺癌26例、消化道癌5例、乳腺癌3例、头颈癌7例、其他癌症3例]，两组比较差异无统计学意义，具有可比性。

　　1.2 方法

　　化疗组进行单独化疗;拉米呋啶组除化疗外(方法与化疗组相同)还于化疗开始前1周使用拉米呋啶(100 mg/d)进行治疗，直至整个化疗结束后6周。所有患者均进行谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素、白蛋白(ALB)、血清淀粉酶、HBV标记物和HBV DNA水平检测。同时进行肿瘤化疗及疗效的常规指标检测，如血常规、CT等。

　　1.3 统计方法

　　计量资料以±s表示，采用t(配对t′)检验;计数资料采用χ2检验和精确概率法。数据处理采用SPSS 12.0统计软件(SSPS Inc)。

　　2 结果

　　2.1 拉米呋啶对HBV癌症患者的影响

　　治疗前两组的AST、ALT、总胆红素、ALB和HBV DNA水平比较差异均无统计学意义。治疗后拉米呋啶组4.5%(2/44)的患者出现肝功能异常，而化疗组为86.7%(39/45)，同时化疗组的AST、ALT和HBV DNA水平明显增高，差异有统计学意义，而总胆红素和ALB无明显变化(P>0.05)，详见表1。

　　表1 拉米呋啶对HBV癌症患者的影响(略)

　　治疗前两组比较均P>0.05;治疗后两组比较：*P>0.05;同组治疗前后比较：△P>0.05。

　　2.2 化疗联合拉米呋啶治疗毒副反应发生率的比较

　　化疗组和拉米呋啶组的毒副反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。拉米呋啶常见的血清淀粉酶上升仅发生1例，而且为轻度升高，无胰腺炎的临床表现，停药1个月后恢复正常，详见表2。

　　表2 化疗联合拉米呋啶毒副反应发生率的比较(略)

　　两组比较均P>0.05。

　　3 讨论

　　在接受化疗的乙肝表面抗原阳性的肿瘤患者中，14%～50%的患者体内HBV被重新激活[5]，从而引起患者肝功能异常或死亡。此现象最早出现在血液系统恶性肿瘤中，但近来越来越多的报道显示实体瘤患者也可发生，但发生率相对较低。研究发现拉米呋啶(100 mg/d)对HBV肿瘤患者的安全性较高，同时可有效抑制HBV的激活，明显降低肝炎的发生率，且对化疗药物无明显干扰，因此被作为抗HBV重激活的首选[4]。

　　本研究发现，对携带HBV的肿瘤患者进行化疗，高达86.7%的患者出现肝功能异常，而在化疗中同时使用拉米呋啶则明显降低了HBV的复发率(4.5%)。治疗后化疗组与拉米呋啶组比较总胆红素和ALB的变化不大，提示可能因化疗导致的肝损害不是很严重，也可能是因为监测时间较短，变化未充分表现出来。在拉米呋啶组患者中，使用拉米呋啶可以明显抑制HBV DNA的重新激活(HBV重新激活的标准：血清HBV DNA水平增加至基线值的10倍以上或其绝对值大于1000×106 gel/mL)[6]。本实验于化疗开始前1周进行拉米呋啶治疗，化疗结束后再服药6周，但是否继续用药尚无明确结论。有研究认为至少应该治疗1年，同时应对HBV DNA水平进行非常严密的监测，但这样将花费大量的人力和物力资源，在我国实施起来有一定的困难。而且对于生存时间有限的晚期癌症患者来说，长期服用拉米呋啶既无临床意义，又会降低其生活质量。同时拉米呋啶治疗后HBV聚合酶YMDD的变异也是我们应该考虑的问题[7]。对于出现HBV DNA持续上升的患者，可能需要使用其他抗病毒药物[8]，如adefovir或entecavir等，以克服拉米呋啶的耐药，这些问题都需要我们作进一步研究。

　　【参考文献】

　　[1] Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2007[J]. CA Cancer J Clin, 2007,57(1):4366.

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　　[3] Zhong S, Yeo W, Schroder C,et al. High hepatitis B virus (HBV) DNA viral load is an important risk factor for HBV reactivation in breast cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy[J]. J Viral Hepat, 2004,11(1):5559.

　　[4] Kohrt H E, Ouyang D L, Keeffe E B. Systematic review: lamivudine prophylaxis for chemotherapyinduced reactivation of chronic hepatitis B virus infection[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2006,24(7):10031016.

　　[5] Cil T, Altintas A, Pasa S, et al. Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitisB surface antigen (HBSAG) seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy[J]. Leuk Lymphoma, 2008, 49(5): 939947.

　　[6] Cheng J C, Liu M C, Tsai S Y, et al. Unexpectedly frequent hepatitis B reactivation by chemoradiation in post gastrectomy patients[J]. Cancer, 2004,101(9):21262133.

　　[7] 王亚文，马列婷，惠凌云，等.拉米呋啶治疗后乙肝病毒聚合酶YMDD的变异[J].西安交通大学学报(医学版)，2007，28(1)：5153.

　　[8] Loomba R, Rowley A, Wesley R, et al. Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy[J].Ann Intern Med, 2008 ,148(7):519528.