葡萄精华软胶囊的制备工艺研究

　　【摘要】 目的： 确立葡萄精华软胶囊的最佳成型工艺。方法：通过单因素筛选，确定葡萄精华软胶囊内容物处方中助悬剂以及抗氧化剂的用量，囊壳处方中色素及遮蔽剂的用量。结果：按内容物配方葡萄籽提取物17.5%，原花青素10%，蜂蜡3%，特丁基对苯二酚(TBHQ)0.01%，葡萄籽油72.5%，加热搅拌混匀，工艺最佳。二氧化钛(TiO2)、苋菜红、葡萄紫分别为0.5%、0.3%、0.1%时，其遮蔽及感观效果最好。结论：本制备工艺简单、稳定、可靠，可适用于工业化生产。

　　【关键词】 葡萄精华软胶囊; 制备工艺; 齐墩果酸(OA); 原花青素(OPC)

　　基金项目：新疆维吾尔自治区高校科研计划科学研究重点资助项目(XJEDU2004I29)

　　Study on preparation process of grape essence soft capsules

　　LU Yao-qin, MA Long, YAN Huan

　　(Department of Toxicology, College of Public Health, Xinjiang Medical University, Urumqi 830000, China)

　　Abstract: Objective: To confirm the best preparation process for grape essence soft capsule.Methods: According to the single factor screening to confirm the dosage of suspension agent and antioxidants in contents prescription and the dosage of pigment and masking agent in capsule shell.Results: According to the contents of the formulation that grape peel extract 17.5%, procyanidins (OPC) 10%, beeswax 3%, Tertiary butylhydroquinone (TBHQ) 0.01%, grape seed oil 72.5% and heating mixed them is the best preparation process.Titanium dioxide (TiO2), Amaranth, Beitaozi were respectively 0.5%, 0.3%, 0.1%, its sense of shelter have the best effect.Conclusion: This preparation is simple, stable and reliable that can be applied to industrial production.

　　Key words: grape essence soft capsules; preparation process; oleanolic acid; procyanidins

　　新疆是全国著名的葡萄产地，有丰富的葡萄资源和葡萄酒酿造业。本课题组结合实际，利用酒厂酿酒后的葡萄皮渣，将其变废为宝，不仅从葡萄皮中提取出富含齐墩果酸(OA)的萜类总组分，而且从籽中提取出原花青素(OPC)和精炼出富含多种活性成分的葡萄籽油，其中OA具有保护肝细胞、降低血脂、抗氧化等作用，OPC具有清除自由基、预防心血管疾病、抗肿瘤、抗辐射、抗突变、抗皱美容、缓解疲劳等作用，葡萄籽油具有防治高血压、动脉硬化、心脏病和调节植物性神经功能失调等作用。本研究将三者结合制备葡萄精华软胶囊，旨在提高OA及其它脂溶性成分的生物利用度，降低原料成本，综合利用新疆葡萄资源，为新疆地产药食兼用植物的开发、利用提供依据。

　　1 实验材料与试剂

　　1.1 实验材料 葡萄皮渣：新疆某葡萄酒厂酿酒后皮渣(含皮68%、籽30%、杂质2%)，OA：中国药品生物制品检定所(批号:110709-200505)，OPC：兴化格林生物制品有限公司(批号：20070310，纯度：97.24%)，葡萄籽油：新疆瑞孚油脂有限公司(批号：20071004)。

　　1.2 实验试剂 甲醇(美国Fisher公司)，蜂蜡(天津市福晨化学试剂厂)，特丁基对苯二酚(TBHQ，上海富蔗化工有限公司);异辛烷、丙二醇、三氯甲烷、乙酸、KI、淀粉、HCl、甘油、明胶等试剂均为分析纯。

　　2 实验方法与结果

　　2.1 葡萄皮提取物的制备 称取葡萄皮渣100 kg，过筛，精选出葡萄皮约70 kg，以食用酒精提取，浓缩提取液，酸沉，沉淀用蒸馏水洗后得淡绿色浸膏，自然干燥成粉，过120目筛备用。采用高效液相色谱法[1]测得本批葡萄皮提取物中OA平均含量为21.5%。

　　2.2 内容物处方的选择及制备

　　2.2.1 内容物基本处方的确定 葡萄皮提取物∶OPC∶葡萄籽油=17.5∶10∶72.5。

　　2.2.2 助悬剂的选择及用量 本研究采用蜂蜡作为助悬剂。取一定量的内容物，加入不同量的蜂蜡，加热搅拌使混合均匀，冷却后通过观察其流动性(以药匙取适量混合液，药匙与水平面成45°，观察混合液从药匙上滴下的情况)、切断性(混合液即将滴完时，液滴很快收缩，而不呈长丝状)及沉降比[取混合液置直径相同的量筒中，测定原始高度(Ho)与经过静置后的沉积高度(Hu)，沉降比(F=Hu/Ho)]确定其用量(表1)。由表1结果可知:蜂蜡用量为3%时，制备得到的混合液的流动性、切断性及稳定性最佳。故蜂蜡选择量为3%。

　　表1 不同助悬剂用量下混合液的性质检测(略)

　　注 : “-”示差，“+”示好，“++”示很好

　　2.2.3 抗氧化剂的选择及用量 参照《中国药典》的方法[2]，将葡萄籽油置于密封具塞试管，分别加入0、0.005%、0.010%、0.020%TBHQ，搅拌均匀，并置于恒温箱，在60℃放置10 d，分别于第0、3、5、10天取样，测定过氧化值,结果未加抗氧化剂TBHQ的处方，过氧化值增幅明显;当TBHQ用量在0.010%时过氧化值较稳定。故最终确定抗氧化剂的用量为0.01%(表2)。

　　表2 TBHQ用量对葡萄籽油过氧化值的影响(略)

　　2.2.4 内容物的制备 取处方中各原料均过120目筛备用。将3%蜂蜡、0.01%TBHQ加入葡萄籽油中，加热至80℃，边加热边搅拌至全部溶化后，再加入葡萄皮提取物浸膏粉和OPC粉末，缓慢搅拌至均匀，自然冷却至室温，放冷备用。

　　2.3 囊壳处方选择

　　2.3.1 囊壳基础处方、增塑剂及崩解剂的选择 囊壳基础处方采用软胶囊常用的明胶-纯化水配方，两者用量比例为明胶∶水=1∶1。选择常用的甘油作为本品的增塑剂，甘油与明胶的用量比例选择在常用的0.35∶1。在囊壳处方中加入明胶量5%的聚乙二醇400作为辅助崩解剂[3]。

　　2.3.2 色素及遮蔽剂的筛选 由于色素用量应使囊壳色泽深于胶囊内药液，并且与内容物及明胶之间无配伍问题，故综合以上并参照食品添加剂标准，选择色素为苋菜红、葡萄紫及遮蔽剂二氧化钛(TiO2)作为囊壳辅料，并对用量进行了单因素筛选[4]。TiO2用量在0.50%和1.00%时遮蔽效果明显，在1.00%时遮蔽效果很好，但用量太大，可能会对囊壳崩解有影响，综合考虑，采用TiO20.50%，色素0.4%(表3)。由结果可知，选择色素为苋菜红∶葡萄紫(3∶1)，效果较好(表4)。　　由色素及遮蔽剂筛选结果，最终确定辅料用量为：TiO20.5%，苋菜红0.3%，葡萄紫0.1%，其遮蔽及感观效果最好。

　　表3 TiO2的用量筛选(略)

　　注 :“-”示差，“- -”示极差，“+”示好，“++”示良好，“+++”示较好

　　表4 色素用量的筛选(略)

　　注 : “+”示较好，“++”示好，“+++”示很好

　　2.3.3 防腐剂的筛选 当软胶囊存放在水分过多或湿度较大的环境中，可引起腐败变质，故加入羟苯乙酯和羟苯丙酯作为防腐剂，用量分别为明胶量的0.2%。

　　2.3.4 制备方法 将TiO2用胶体磨粉碎，过100目筛，溶于1 kg热水中，备用。明胶溶于水充分溶涨后加入甘油、聚乙二醇400、防腐剂、TiO2及色素，混匀抽真空脱气后保温、静置、待用。

　　2.4 软胶囊的制备 将配好的胶囊内容物倒入制丸机中制丸定型，置干燥室干燥、刨光、包装。所得葡萄精华软胶囊，按《中国药典》2005年版胶囊剂项要求及本课题组的葡萄精华软胶囊质量标准含量测定要求对软胶囊的崩解时限及有效成分含量进行检查，崩解时限为13 min，符合药典规定60 min内完全崩解的要求;OA含量为3.68%，OPC含量为9.49%，结果均符合要求。

　　3 讨论

　　根据OA国家标准和OPC软胶囊标准(葡萄籽OPC软胶囊，中国新时代健康产业集团烟台新时代健康产业有限公司)，OA每日有效剂量为20～40 mg，OPC每日标准维持剂量为75 mg，拟定软胶囊规格为0.5 g/粒，2粒/d，则每粒软胶囊含OA为18.8 mg，OPC为50 mg。OA具有强疏水性，因此，将葡萄皮提取物溶于植物油中，将会极大提高OA及其它脂溶性成分的生物利用度。由于主药均来自葡萄皮渣，为了有效利用酿酒后的皮渣,本实验选择葡萄籽油作为基质。由于葡萄皮提取物中含有脂溶性化合物，其溶解度在油中随时间的延长和温度的升高而增大，选择蜂蜡作为助悬剂，冷却后混悬液较稳定，故在制备工艺中采取加热助悬，其效果理想、物理稳定性好。葡萄籽油性质不稳定，处方中需添加一定量抗氧化剂，按照GB2760-1996规定，TBHQ最大添加量为0.02%，常用量为0.01%，经试验最终确定TBHQ加入量为0.01%。葡萄精华软胶囊内容物的最佳制备工艺配方为：葡萄籽提取物17.5%，原花青素10%，蜂蜡3%，TBHQ 0.01%，葡萄籽油72.5%。

　　该制剂具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观，稳定等优点，且符合生产工艺及质量控制方面的要求，并且将葡萄皮和葡萄籽有机地结合起来，实现了葡萄榨汁后皮渣废料有效综合利用的新突破。

　　【参考文献】

　　[1] 马 龙, 侯斌峰, 张 煊, 等.HPLC测定葡萄软胶囊中齐墩果酸的含量[J].毒理学杂志, 2005,19(suppl 3):323-324.

　　[2] 中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典[S].北京: 人民卫生出版社, 2005.附录IO：973.

　　[3] 毕殿洲.药剂学[M].第4版.北京:人民卫生出版社, 1999.299-304.

　　[4] 肖连生, 葛 英.着色剂、遮色剂在口服软胶囊剂中的应用[J].天津药学, 1997,9(1):32-34.