迷走神经干刺激对左上肺静脉电传导特性及心房颤动诱发的影响

　　【摘要】 目的：研究迷走神经干刺激对左上肺静脉和左心房间的电传导以及心房颤动的影响。 方法：35只新疆家养犬，苯巴比妥30 mg/kg 诱导麻醉和50～100 mg维持麻醉。以S1S160 ms(1 000 bpm)，1～8 V电压，刺激迷走神经干，以舒张期域值的2倍刺激电压，程序S1S1100 ms(600 bpm)30 s和60 s和S1S2300/200 ms起步，5 ms步长递减扫描刺激左心耳、左心房-肺静脉结合部、左上肺静脉远中近端，比较迷走神经刺激下各刺激部位的有效不应期(ERP)和心房颤动(AF)的诱发。 结果： 左上肺静脉的电生理传导特性为双向传导、双向频率依赖性递减传导、逆向传导减慢和局部延迟传导。迷走神经刺激达到最大效应(基础心率降低50%)的背景下左心耳、左心房-肺静脉结合部、左上肺静脉远中、近端的ERP由(106±18)、(111±15)、(113±17)和(112±17) ms缩短到(88±17)、(94±14)、(101±12)和(112±20) ms，各部位ERP的离散度由11.2%增加到21.3%;迷走神经干刺激最大效应下AF的诱发率由49.9% 增加到70.6%，左心耳、左心房-肺静脉结合部、左上肺静脉远、中近端的AF诱发率在S1S1100 ms(600 bpm)刺激下分别为62.9%、97.9%、68.5%和69.2%，在S1S2刺激下分别为20.1%、43.3%、9.3%和9.7%。心房-肺静脉结合部为AF诱发率最高部位97.9%(S1S1100 ms刺激)和63.4%(S1S2刺激)。结论：新疆家犬左心房和左上肺静脉有其独到的电生理传导特性和房颤的诱发率，迷走神经干刺激能够显著改变这些电生理传导特性和增加AF的诱发率。

　　【关键词】 心房颤动 左上肺静脉 迷走神经干 电生理传导

　　Effects of vagus nerve trunks stimulation on electrophsiological conductibility of left superior oulmonary and the inducibility of atrial fibrillation

　　HOU Yue-mei, MA Li, ZHANG Xiao-qin, et al

　　(Cardiovascular Center, First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China)

　　Abstract: Objective: The effects of vagal trunk stimulation on electrophsiological conductibility between left superior pulmonary vein and left atria and atrial fibrillation. Methods: The characteristics of refractoriness and atria fibrillation inducibility at left atria,junction between left atria and proximal part of left superior pulmonary vein as well as the proximal,middle and distal part of left superior pulmonary vein were compared by S1S1 100 ms (600 beats per minuets) and S1S2 200 ms with 5ms stepwise decremented electrical stimulation during atria refractoriness before and after S1S1 60 ms (1 000 beats per minuets)vagal nerve stimulation with 1 to 8 volt amplitude in 35 adult mongrel dogs anesthetized with sodium pentobarbital (30 mg/kg initially then 50 to 100 mg for maintenance). Result: (1) The electrophysiology conduction characteristics of left superior pulmonary vein is bi-direction conduction, bi-direction rate-dependent decremened conduction, local delayed conduction and reverse slow conduction. Under maximum vagus nerve stimulating, 50% decreased in basic heart rate. The ERP of LAA, PV-LAJ, LSPVd, LSPVm, LSPVp shortened from (106±18) ms, (111±15) ms, (113±17) ms, (112±17) ms to (88±17) ms, (94±14) ms, (101±12) ms, (112±20) ms respectively. The ERP diffusion of all area increased from 11.2% to 21.3%. The inducibility of AF under maximum vagus nerve trunks stimulating increased from 49.9% to 70.6%. The inducibility of AF of LAA, PV-LAJ, LSPVd, LSPVm, LSPVp is 62.9%, 97.9%, 68.5%, 69.2% respectively at drive cycle lengths of 100 ms. Using a train of basic (S1) stimuli followed by a premature (S2) stimulus the inducibility of AF of LAA, PV-LAJ, LSPVd, LSPVm, LSPVp is 20.1%, 43.3%, 9.3%, 9.7%, respectively. PV-LAJ is the highest inducibility rate of AF, it can amount to 97.7% (S1S1) and 63.4% (S1S2). Conclusion: In Xinjiang mongrel dogs model left atrial and left superior pulmonary vein posses its unique electrophysiology conduction characteristics and inducibility of AF. Vagal nerve trunks activation can significantly change the electrophysiology conduction characteristics and increase the rate of induction of AF.

　　Key words: atria fibrillation; left superior pulmonary veins; vagal nerve trunk; electrical conduction

　　心房颤动(AF)是室上性心动过速中最常见的心律失常，也是本世纪电生理学家面临的最大挑战。AF的年人口发病率为 0.1%[1]。AF是脑卒中和心力衰竭最主要的原因，具有高致残率和导致社会高医疗费用支出。房颤药物治疗的副作用和致心律失常作用导致了死亡率的增加。非药物的导管介入治疗令人鼓舞，尤其是射频消融术肺静脉的灶性消融可以转复AF和有效地预防阵发性AF(PAF)进展成慢性AF。近年来的研究表明，25%的PAF最终可以发展成慢性房颤，PAF可以灶性起源于上腔静脉 (SVC)、右心房 (RA)、左心房 (LA)、冠状窦(CS) 和 Marshall 静脉，其中 95%灶性起源来自左肺静脉尤其是左上肺静脉 (LSPV)[2]， Haissaguerre等[3]报道在肺静脉内和/或其周围可以标测到灶性放电，给予消融可以有效地治疗PAF。临床射频消融手术过程的艰辛和耗时较长、射频消融术后肺静脉的狭窄、射频消融成功率的不理想、手术后复发率高是当前困惑介入治疗AF的主要问题。对起源于肺静脉阵发性AF发生和机制的深入研究有助于临床走出困境[4~9]。本研究探讨新疆家养犬的左心房和左上肺静脉电传导特性和AF的诱发，并研究迷走神经干刺激植物神经张力改变条件下电传导特性和AF诱发率。

　　1材料与方法

　　1.1研究对象35只新疆家养犬,体重18~30 kg,给予苯巴比妥30 mg/kg 诱导麻醉和50～100 mg静脉维持麻醉，室内空气通气，左侧颈内静脉插管为药物维持通道，左侧颈总动脉插管监测血压和2 mm 间距4极电极导管置于主动脉根部无冠瓣处记录希氏束电图，同时持续监测体表Ⅰ、aVF、V1心电图。

　　1.2方法

　　1.2.1动物模型沿左侧第4肋间开胸，切开心包暴露左心房、左心室和左侧上下肺静脉。分别经左和右侧股静脉插入0.5 cm间距的4极电极导管并置于高右房和右心室以及 0.5 cm 间距的4极电极导管固定在左心耳(LAA)心外膜处，将一10极2 mm间距电极沿左上肺静脉固定，近端电极固定在左心房-左上肺静脉交接处用于电位记录和电刺激。心内电图标测使用德国产 HELLE Cardio-2000电生理标测仪系，频响范围30～500 Hz。记录纸速100 mm/s。体表心电图采用0.1～100 Hz。

　　1.2.2S1S1刺激标测左心耳和左上肺静脉传导特性以舒张期域值的2倍刺激电压S1S1分级递增刺激测定左心耳、左心房-肺静脉结合部、左上肺静脉远、中和近端，分别测定各部位刺激下的左心房到肺静脉之间的传导时间和激动传导的顺序。

　　1.2.3S1S2刺激标测左心耳和左上肺静脉ERP测定以舒张期域值的2倍刺激电压S1S2 300/200 ms起步，5 ms步长递减扫描刺激左心耳、左心房-肺静脉结合部、左上肺静脉远、中、近端，测定各部位的有效不应期(ERP)。

　　1.2.4左侧颈部迷走神经干刺激和迷走效应确定暴露左侧颈动脉壳，分离迷走神经干，用自制银针电极，电极间距2～5 mm平行插入迷走神经干，以S1S160 ms(1 000 bpm)，1～8 V电压刺激迷走神经干，逐渐调整电压刺激，以窦性心率降低50%为最大迷走效应和有效刺激电压。

　　1.2.5心房颤动诱发和终止以舒张期域值的2倍刺激电压，S1S1100 ms刺激测定左心耳、左心房-肺静脉结合部、左上肺静脉远、中近端。30 ms和60 ms诱发房颤;以舒张期域值的2倍刺激电压，S1S2300/200 ms起步，5 ms步长递减扫描刺激左心耳、左心房-肺静脉结合部、左上肺静脉远中近端诱发房颤，以及在迷走神经干刺激的同时采用S1S1100 ms、30 ms和60 ms以及S1S2 300/200 ms递减扫描刺激各部位诱发AF。以AF持续大于5 min为AF持续，大于30 min用超速抑制，钳夹左心耳或电转复终止AF。

　　1.3统计学处理采用SPSS12.0统计软件进行统计学处理，数据采用均数±标准差(±s)表示,检验水准α=0.05。

　　2结果

　　2.1新疆家养犬基础心率和迷走神经干刺激最大效应心率35只家养犬中除5只家养犬因麻醉意外，所有家养犬均完成全部试验过程。基础心率平均值为(136±34)bpm，最大迷走效应下心率平均值为(65±34) bpm。

　　2.2左心耳和左上肺静脉传导特性(1)窦性心率下，左心房电位与左上肺静脉电位融合，传导时间在0～20 ms;(2)刺激左心耳(LAA)表现为从左心耳、左心房-肺静脉结合处、肺静脉近中和远端的单向激动传导顺序，左心房先于肺静脉的双电位，但左心房-肺静脉结合处电位融合，双电位间期40～80 ms;刺激肺静脉远端表现为：左上肺静脉电位和左心房电位的最大分离，肺静脉远、中和近端、左心房-肺静脉结合处和左心耳的单向激动传导顺序，肺静脉先于左心房双电位;双电位间期60～120 ms，刺激肺静脉中部，激动传导顺序可以是双向传导也有单向传导(图1～3);(3)肺静脉电激动的双向递减传导和逆向减慢传导，S1S1 100 ms刺激左心耳、左心房-肺静脉结合部、左上肺静脉远、中近端均表现为频率依赖性递减传导，文氏点平均值在(250±20) bpm，2∶1点在(300±35) bpm，自肺静脉远端刺激时左上肺静脉-左心房间传导时间明显延长，表现为逆向激动慢于顺向激动;(4)各刺激部位局部频率依赖性电延迟,在S1S2 300/200 ms步长5 ms递减扫描刺激，各部位出现刺激信号S到心房电位(A)或肺静脉电位(P)间的传导延迟和/或阻滞。

　　刺激肺静脉近端 LSPVp(LSPV1.2)刺激肺静脉远端(LSPV9.10)

　　图1单向传导 : 刺激肺静脉近端(LSPV1.2),心房电位在先，肺静脉电位在后，激动顺序为肺静脉近端到远端;刺激肺静脉远端(LSPV9.10)，肺静脉电位在先，心房电位在后，激动顺序为肺静脉远端到近端(略)

　　图2刺激肺静脉中段(LSPV3.4)，激动同时传向心房和肺静脉远端，呈双向传导图3递减传导： 以S1S2 步长 5 ms 递减刺激(150 ms～90 ms)高右房(HRA)，左心耳(LAA)，肺静脉远、中、近端，激动传导呈文氏型传导和传导阻滞(略)

　　2.3左心耳、左心房-左上肺静脉结合处、肺静脉近中远端ERP和在迷走神经刺激下的ERP离散度改变在S1S2 300/200 ms步长5 ms递减扫描刺激下，左心耳、左心房-左上肺静脉结合处、肺静脉近中远端ERP分别为(106±18) ms、(111±15) ms、(113±17)ms 和(112±17) ms,迷走神经刺激最大效应下ERP分别缩短到(88±17) ms、(94±14) ms、(101±12) ms和(112±20) ms，各部位ERP的离散度由11.2%增加到21.3%。

　　2.4左心耳、左心房-左上肺静脉结合处、肺静脉近中远端迷走神经刺激下的AF诱发在S1S1 100 ms(600 bpm)30 ms和60 ms的刺激下以及S1S2 300/200 ms步长5 ms递减扫描刺激左心耳、左心房-肺静脉结合部、左上肺静脉远、中和近端,均能不同程度地诱发AF，AF诱发率在S1S1 100 ms(600 bpm)刺激下分别为62.9%、97.9%、68.5%和69.2%,S1S2刺激下分别为20.1%、43.3%、9.3%和9.7%,且S1S1 100 ms(600 bpm)AF诱发率明显高于S1S2刺激，迷走神经干刺激最大效应下AF的总的诱发率由49.9% 增加到70.6%;心房-肺静脉结合部位在迷走神经刺激下AF诱发率最高,为97.9%(S1S1 100 ms刺激)和63.4%(S1S2刺激)。

　　3讨论

　　25%的阵发性房颤(PAF)最终将发展成慢性AF，95%阵发性房颤的灶性起源主要在左肺静脉尤其是左上肺静脉 (LSPV)。肺静脉内灶性放电的机制尚未明了，但当前仍统一于自律性增高、触发机制和微折返共同参与。对植物神经张力改变下肺静脉灶性放电、电激动传导的各向异性的研究，有助于重新评估消融位点、消融终点和改进干预措施,最终实现缩短手术时间,提高AF消融成功率,降低AF消融的狭窄率和复发率[10~12]。研究结果表明，新疆家养犬基础心率平均值为(136±34) bpm，与国外报道Mongrel狗相近。同时表明，在窦性心率下左心耳、左心房-肺静脉结合部、左上肺静脉远、中和近端的有效不应期相近，左心房到左上肺静脉的传导时间为0～20 ms，但分级递增左心耳和肺静脉远端刺激，左心房到左上肺静脉的传导时间和左上肺静脉到左心房的传导时间成频率依赖延长平均为40～80 ms和 60～120 ms，同时存在双向递减性传导和传导阻滞，在肺静脉中部刺激时出现双向和单向递减传导的现象，提示在生理条件下远离窦房结和快频率灶性放电可以不同程度地改变左心房和左上肺静脉的电传导时间，生理条件下AF的诱发与异位的快速灶性放电和局部的电传导特性改变相关。因此，临床消融术电隔离肺静脉判定心房电位和肺静脉电位的分离时，应当注意评估手术前后多部位、统一部位和相同刺激频率下心房电位和肺静脉电位的分离。左心耳、左心房-肺静脉结合部、左上肺静脉远、中、近端的刺激出现频率依赖性局部传导延迟，提示灶性放电局部可能存在微折返参与快速灶性放电的形成。本研究结果还表明，迷走神经干刺激显著缩短左心耳、左心房-肺静脉结合部、左上肺静脉近、中端的ERP，而对左上肺静脉远端不应期影响不大，使得左心房和左上肺静脉间ERP的离散度增加，提示肺静脉远端心肌受迷走神经干刺激效应影响少，且左上肺静脉存在植物神经支配的区域异质性。提示植物神经张力的异常参与了左心房与左上肺静脉间不应期异质性电传异常的AF形成。另外，在射频消融起源于肺静脉AF灶性起源点标测时可以利用植物神经支配的区域异质性干预植物神经，提高标测灶性起源AF的诱发率。AF诱发率在S1S1100 ms刺激明显高于S1S2早波刺激，说明高频快速的灶性放电是阵发性AF产生的必要条件。迷走神经干刺激最大效应下AF总的诱发率明显增高，提示迷走神经干刺激使左心房和左上肺静脉的ERP离散度增加、快速的灶性放电改变了左心房和左上肺静脉间的传导时间，从而为左心房和左上肺静脉之间的折返激动进而引发AF奠定了基础。左心房-肺静脉结合部位AF的诱发率最高，尤其在迷走神经刺激下更为显著，提示该部位是植物神经支配的高分布区域。

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