腹腔镜保守性术后辅助药物治疗中重度子宫内膜异位症的临床疗效观察

　　【摘要】 目的 观察中重度子宫内膜异位症患者腹腔镜保守性术后辅助GnRH-a和孕三烯酮治疗的临床疗效、副作用及停药后累积复发率、妊娠率、对垂体-卵巢轴内分泌的影响。方法 42例中重度子宫内膜异位症的患者随机分为GnRH-a组、孕三烯酮组和对照组，观察各组的症状缓解率、副作用、累积复发率和血清性激素水平变化。结果 各用药组的症状和体征缓解率、妊娠率均较对照组明显提高，复发率降低。结论 在腹腔镜保守性术后加用抑制卵巢功能药物提高子宫内膜异位症患者的妊娠率、降低复发率有重要作用。

　　【关键词】 腹腔镜 子宫内膜异位症 药物治疗

　　Clinical Observation of Drug Therapy after Conservative Laparoscopic Operation on Treatment of Advanced Endometriosis

　　Lin Haixia, et al.

　　(Department of Gynecology and Obstetrics, Wuchuan Maternal and Child Hygiene Hospital Guangdong, Wuchuan, Guangdong 524500 China)

　　【Abstract】 Objective To observe the therapeutic and side effects, cumulative relapse frequencies and pregnancy rate and the effects of endocrine response of gonadotropin(hormone)-releasing hormone-analogue (GnRH-a)and synthesis progesterone(gestrinone)on endometriosis after conservative laparoscopic operation. Methods 42 cases of endometriosis patients were randomly divided into 3 groups: GnRH-a group; gestrinone group and the control group. The symptomatic relief rate, side effect, cumulative relapse frequencies, pregnancy rate and the effects of endocrine response were observed and compared. Results Compared to the control group, the symptomatic relief rate, side effect, relapse rate, pregnancy rate and the effects of endocrine response of the drug-treatment groups(GnRH-a group and gestrinone group)were obviously increased. Conclusions laparoscopic operation combined with post operative endocrinal therapy has significant importance for enhancement of fecundity and decreasing relapse rate with endometroiosis.

　　【Key words】 Laparoscope Endometriosis Drug treatment

　　子宫内膜异位症近年来有明显上升趋势，已成为育龄妇女的常见病之一，80%的患者有明显的痛经，50%合并不孕，严重影响了中青年妇女的健康和生活质量。目前较为肯定的是子宫内膜异位症是卵巢性激素依赖性疾病，受卵巢分泌的雌、孕激素的影响。如何减少患者术后复发率，提高妊娠率是目前学者探索的重点。我院对42例中重度子宫内膜异位症患者在腹腔镜保守性术后应用GnRH-a(商品名：诺雷得)和孕三烯酮(商品名：内美通)辅助药物治疗，对其临床疗效、副作用、复发率和妊娠率、血清性激素水平变化进行临床观察和疗效比较，现报道如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料 选择2005年7月～2006年7月在广东医学院附属医院妇科进行腹腔镜手术并经病理确诊，按美国生育协会(R-AFS)修正分期明确为Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜异位症患者共42例。年龄在20～46岁。将患者随机分为3组：术后使用GnRH-a组15例;术后使用孕三烯酮组14例;对照组13例，术后未用药物巩固治疗。所有病例肝肾功能均正常，3个月内无服用激素类药物史;所有患者配偶的精液分析均正常。3组患者年龄、身高、体重、孕产次、子宫内膜异位症期别差异无统计学意义(P>0.05)。手术方式根据患者的年龄和生育要求，在全身麻醉或硬外麻醉下行子宫内膜囊肿剥除或切除术、子宫内膜异位症病灶切除或电凝术、盆腔粘连松解术。术中及术后病理明确为Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜异位症。

　　1.2 术后药物治疗 孕三烯酮组14例于术后月经来潮5天内用药：2.5mg，口服，每周2次，连续6个月;GnRH-a组15例于术后月经来潮5天内经腹部皮下注射戈舍瑞林3.6mg，皮下注射，4周1次，共6次。对照组13例术后未给予药物巩固治疗。

　　1.3 疗效判断 各组在用药期间、停药后半年和1年进行随访和疗效判断。症状缓解：痛经、性交痛、非经期下腹痛、后穹隆触痛，其中一项或全部症状消失或缓解;体征缓解：子宫直肠窝结节明显缩小或消失或结节触痛明显改善或消失;停药后妊娠率：不孕症患者停药后即监测排卵及月经恢复情况，指导受孕，计算停药后1年内累积妊娠率;复发判定标准：手术和规范药物治疗，病灶缩小或消失以及症状缓解后，再次出现临床症状且恢复至治疗前水平或加重，或再次出现子宫内膜异位病灶[1]。用药期间了解药物的副反应：头痛、体重增加、唑疮、潮热、不规则阴道出血、盗汗、阴道干涩、情绪变化等。用药后每3个月复诊1次。

　　1.4 用药前后血清性激素水平变化 于用药前及用药后6个月共2次测定血清性激素FSH、LH、PRL、E2水平变化。

　　1.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行统计，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。

　　2 结果

　　2.1 疗效比较 子宫内膜异位症患者腹腔镜保守性手术后经孕三烯酮组、GnRH-a组药物治疗后，症状及体征均明显缓解，与对照组相比差异有显著性意义(P<0.05)，各组停药1年累积复发率与对照组比较，差异亦有显著性(P<0.05)，停药后1年妊娠率明显提高，但用药组之间两两比较，差异则无显著性(P>0.05)。见表1。

　　表1 各组间疗效、复发率和妊娠率比较(略)

　　2.2 药物副反应监测 孕三烯酮组、GnRH-a组用药后发生阴道出血的比例分别为 14.2%、0.00%，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05);孕三烯酮组和GnRH-a组均出现不同程度的体重增加，两组比较差异无显著性(P>0.05);孕三烯酮组有60.9%患者出现唑疮而GnRH-a组则无出现唑疮;两组ALT 升高的比例分别为11.3%、6.2%，以孕三烯酮组肝功能损害发生率较高。均发生于用药后4～8 周内，所有病例副反应均较轻微，均能耐受，给予停药和护肝治疗4～6周后两组副反应渐消失，恢复正常;GnRH-a组用药后86%的患者出现潮热、盗汗、阴道干涩，情绪变化等绝经期症状，2例症状严重，给予反加疗法后症状缓解。

　　2.3 用药前后血清性激素水平变化 GnRH-a组用药后血清E2水平显著下降，达绝经期水平，其中2例绝经期症状严重，给予倍美力和安宫黄体酮反向添加疗法后症状消失，且不影响其疗效。血清FSH、LH亦显著下降，达基础值;孕三烯酮组用药后E2也下降，但数值未达到绝经期水平，血清FSH、LH亦轻度下降。两组治疗后E2比较，差异有统计学意义(P<0.01)。两组的PRL水平无明显变化。见表2。

　　表2 孕三烯酮和GnRH-a组用药前后血清性激素水平变化(略)

　　3 讨论

　　子宫内膜异位症是一种容易复发的雌激素依赖性疾病，保守性手术只能去除肉眼能辨认的子宫内膜异位病灶，而处于腹膜后、镜下才可见的微小病灶、非典型的病损以及侵袭组织较深的病变，术中往往无法辨认或不便处理而被残留，严重粘连也影响病灶的彻底去除，一旦受激素的影响可继续增殖而导致复发。子宫内膜异位症保守性手术后的药物治疗对消除或抑制残存的病灶、预防医源性播散及防止复发是非常必要的。

　　孕三烯酮是一种合成的甾体激素，为19-去甲睾酮的衍生物，有较强的抗孕激素活性和中度抗雌激素作用，与孕激素受体有强的结合能力，并能与雄激素受体结合，对雌激素受体结合的作用微弱。为临床治疗子宫内膜异位症的主要药物之一，80年代首次用于治疗内异症取得显著疗效，能抑制排卵而使体内雌激素水平下降，其主要副作用为头痛、体重增加、唑疮、潮热、不规则阴道出血等，但副反应较轻。

　　GnRH-a为人工合成的十肽类化合物，其作用是调节垂体的LH、FSH的分泌，其与GnRH受体亲和力强长期连续使用可使垂体GnRH耗尽，而对垂体产生降调节，使得垂体分泌促性腺激素减少，导致卵巢激素下降，导致体内持续的低雌激素状态[2]，使血清雌二醇降至绝经期水平出现暂时性绝经，又称“药物性卵巢切除”。同时防止异位内膜病灶继续发展，并在停药后卵巢即可恢复排卵，给患者创造了生育机会。

　　腹腔镜技术的广泛开展，内异症的诊断以腹腔镜检查为诊断的“金标准”，腹腔镜可以较全面地观察病变，手术野清楚，病灶可放大，有利于发现微小病灶，有利于手术的彻底性[3]。由于内异症主要发生在生育年龄妇女，要求保留卵巢功能甚至生育功能，多数情况不能选择根治性手术，而多行腹腔镜下保守性手术。据报道，子宫内膜异位症保守性手术后复发率达40%[4]。马成斌等研究保守性手术后子宫内膜异位症复发情况发现，未行巩固性治疗的保守性手术患者20例，随访平均约18个月，复发率达20%;而行药物巩固治疗的保守性手术患者50例，随访18个月仅3例复发。表明单纯保守性手术治疗子宫内膜异位症复发率高，临床疗效远不如保守性手术联合药物治疗[5]。因此内异症患者术后应用药物辅助治疗是非常必要的，对手术中不能清除干净的微小病灶起抑制作用,使残余的异位症病灶萎缩坏死,降低复发率可以降低复发率，提高妊娠率，保守性手术联合药物是治疗内异症的有效手段[6]。在本研究中，所有患者均随访12个月，对照组保守性手术后未行药物巩固治疗，1年累积复发率达30.7%，显著高于另两组用药组，行术后药物巩固治疗的患者29例仅2例复发。表明保守性手术后应用药物巩固治疗能大大降低内异症的复发率。腹腔镜术后服用孕三烯酮、GnRH-a组治疗其症状缓解率分别为85.7%、93.3%，明显高于对照组的53.8%;复发率分别为、7.1%、6.7%，明显较对照组30.1%低，本结果显示诺雷得控制子宫内膜异位症术后复发明显优于孕三烯酮组(P<0.05);术后1年受孕率分别为21.4%、26.7%，也高于对照组7.7%，故腹腔镜术后给予孕三烯酮、GnRH-a治疗子宫内膜异位症可以减低复发率，提高受孕率。本实验表明，孕三烯酮和诺雷得等药物用于腹腔镜术后巩固治疗可明显缓解痛经、不规则腹痛、性交痛等症状，停药后受孕率也较单纯手术组增加。复发率比对照组明显降低。我们认为，对于Ⅲ、Ⅳ期中、重度患者，通过腹腔镜手术清除异位病灶后，辅以诺雷得或孕三烯酮治疗，可提高疗效，降低复发率，提高妊娠率。

　　本实验中结果表明：GnRH-a组用药后血清E2显著下降，达绝经期水平，血清FSH、LH亦显著下降，达基础值;孕三烯酮组用药后E2也下降，但数值未达到绝经期水平，血清FSH、LH亦轻度下降。GnRH-a治疗后最常见的副作用为围绝经期症状和骨质丢失。为了减轻GnRH-a治疗的副反应，有学者提出反向添加疗法，反向添加疗法与单用GnRH-a疗效相当，但围绝经期症状、骨质丢失等副反应明显减少。国外已开展多种药物与GnRH-a的联合应用，主要克服单独GnRH-a治疗时所致低雌激素和骨丢失的问题。取得良好疗效。

　　子宫内膜异位症的治疗原则为减灭和消除病灶、缓解和解除疼痛、改善和促进生育、减少和避免复发。以此制定和推广规范化治疗时，也要考虑患者的年龄、婚育情况和妊娠希望、症状的轻重、病变部位和范围、经济承受能力以及既往的治疗与患者的意愿，制定个体化治疗方案[7]。

　　【参考文献】

　　[1] Buttram V,Reiter R,Ward S,et al.Treatment of endometriosis with danazol:report of a 6-year prospective study[J].Fertil Steril,1985,43:353-360

　　[2] Perry C,Brogden R,Goserelin:a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in benign gynaecological disorders[J].Drugs,1996,51(4):319-346

　　[3] Kupker W,Felberbaum R,Krapp M,et al.Use of GnRH antagonists in the treatment of endometriosis[J].Reprod Biomed,2002,5(1):12-16

　　[4] 乐杰，谢幸，丰有吉.妇产科学[M].第6版.北京：人民卫生出版社，2005：354-361

　　[5] 马成斌，刘平，谢辉亮，等.米非司酮对保守性手术后子宫内膜异位症临床治疗效果的观察[J].现代妇产科进展，2006，6(15)：442-445

　　[6] Olive D,Pritts E.Treatment of endometriosis[J].N Engl J Med,2001,36(3):266-275

　　[7] 朗景和.进一步加强子宫内膜异位症的基础和临床研究[J].中华妇产科杂志，2001，36：711-713