纤维蛋白原、D-二聚体、脂蛋白(a)、外周血白细胞与冠心病的相关研究

　　【摘要】 目的 探讨血浆纤维蛋白原(FN)、D-二聚体(D-dimer DD)、脂蛋白(a) [Lp(a)]、外周血白细胞(WBC)与冠心病的相关关系。方法 入选经冠状动脉造影证实的冠心病患者78例(冠心病组)，分为急性心肌梗死(AMI)组，不稳定型心绞痛(UA)组及稳定型心绞痛(SA)组。并入选冠状动脉造影阴性的对照组60例，入院后24小时内测定纤维蛋白原、D-二聚体、脂蛋白(a)、外周血白细胞含量并进行比较。结果 冠心病组纤维蛋白原、D-二聚体、脂蛋白(a)、外周血白细胞含量均高于对照组，有显著性差异(P<0.01,P<0.05);纤维蛋白原、D-二聚体、脂蛋白(a)、外周血白细胞含量在AMI组> UA组，差异有统计学意义(P<0.01,P<0.05);UA组的纤维蛋白原、D-二聚体、脂蛋白(a)、外周血白细胞含量明显高于SA组，差异有显著性(P<0.01,P<0.05);纤维蛋白原、D-二聚体、脂蛋白(a)、外周血白细胞含量在SA组>对照组，但差异无显著性(P>0.05)。同时，冠心病组中随冠状动脉累及支数的递增，纤维蛋白原、D-二聚体、脂蛋白(a)、外周血白细胞含量也有递增趋势。结论 冠心病是多因素疾病，应用纤维蛋白原、D-二聚体、脂蛋白(a)、外周血白细胞含量测定评价冠心病的发生风险及严重程度具有重要参考价值。

　　【关键词】 冠心病 纤维蛋白原 D-二聚体 脂蛋白(a) 白细胞

　　Analysis of Fibrinogen,D-dimer,Lipoprotein(a) and White Blood Cell in Coronary Heart Disease

　　Hao Jinhong,et al.

　　(The Endocardiac Department,the First Affiliated Hospital of Qiqihar Medical College,Qiqihar,Heilongjiang Prvince 161042)

　　【Abstract】 Objective To investigate the correlativity among plasma fibrinogen,D-dimer,Lipoprotein(a) and white blood cell in coronary heart disease (CHD).Methods In a case-controlled study,plasma fibrinogen,D-dimer,Lipoprotein(a) and white blood cell were measured and compared in 78 cases with a graphically documented CHD,and 60 cases without CHD(excluded by coronagraph),then their correlativity with CHD were also analyzed.Results Plasma concentrations of fibrinogen,D-dimer,Lipoprotein(a) and white blood cell in CHD group were higher than those in control group,there was significant difference between two groups(P<0.01,P<0.05).Those in AMI group were higher than those in UA group.Plasma concentrations of fibrinogen,D-dimer,Lipoprotein(a) and white blood cell in UA group were higher than those in SA group.Those in SA group were higher than those in control group,but there was no significant difference between two groups(P>0.05).Conclusions Coronary heart disease is a multifactorial disease.It possesses important reference value that combines examined fibrinogen,D-dimer,Lipoprotein(a) and white blood cell to evaluate the risk and serious degree of CHD.

　　【Key words】 Coronary heart disease Fibrinogen D-dimer Lipoprotein(a) White blood cell

　　自从20世纪60年代Framingham冠心病研究的第一次结果公布以来，人们已逐步认识到心血管疾病是由多个危险因素决定的。目前公认的冠心病的独立危险因素是吸烟、高血压、高血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇、低水平高密度脂蛋白、糖尿病和老年。近年来的研究表明，冠心病(CHD)的发生、发展与体内凝血状态的改变密切相关[1]，且越来越多的证据表明CHD是一个炎症性疾病[2]，炎症参与冠状动脉粥样硬化发生、发展的全过程[3]。本文通过检测CHD患者的血浆纤维蛋白原、D-二聚体、脂蛋白(a) [Lp(a)]、外周血白细胞水平，旨在探讨纤维蛋白原、D-二聚体、脂蛋白(a) [Lp(a)]、外周血白细胞在CHD患者血液中浓度的变化，明确与冠状动脉病变严重程度有无相关性，从而为CHD的临床防治提供依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 入选病例为2006年1月~2006年7月期间行冠状动脉造影检查的住院患者138例，其中78例经冠状动脉造影证实至少有一支(左主干及左前降支、左回旋支、右冠状动脉及其分支)狭窄≥50%被定义为冠心病，为冠心病组，男38例，女40例，平均年龄(71.02±15.56)岁。其中分为三组：急性心肌梗死(AMI)组24例，不稳定型心绞痛(UA)组26例，稳定型心绞痛(SA)组28例。并入选60例经冠状动脉造影检查阴性者为对照组，男性25例，女性35例，平均年龄(68.35±14.83)岁。全部病例经检查符合以下条件：无严重心衰，无糖尿病、肥胖、甲状腺疾病和脑卒中、无周围动脉疾病，并排除肝胆系统疾病、无贫血、无急慢性感染。冠心病各组及对照组的临床特征经统计学检验无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

　　1.2 方法 所有患者入院前2周均未用过任何抗凝药物，于入院次日清晨抽取空腹静脉抗凝血，用金标法测D-二聚体含量，药盒由澳斯帮生物工程有限公司提供。用比浊法测FN含量，药盒由DIAGNODTICA STAGO提供。采用美国产OLYMPUS AU640全自动生化检测仪，药盒由复星长征医学科学有限公司提供，测定Lp(a)水平。血常规在Coulter血液计数仪上进行。

　　1.3 冠状动脉造影方法及评价 入选患者均行标准Judkins冠状动脉造影术，造影结果由2名经验丰富的医师判定，以一支或以上冠状动脉直径狭窄≥50%为冠心病的诊断标准。按造影结果及临床检查将患者分为急性心肌梗死(AMI)组24例，不稳定型心绞痛(UA)组26例，稳定型心绞痛(SA)组28例。和非冠心病组60例。

　　1.4 统计学方法 所有数据经SPSS 软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示并行方差分析。单因素分析采用t检验及相关分析。

　　2 结果

　　2.1 冠心病组患者FN、DD、Lp(a)、外周血白细胞含量明显高于对照组(P<0.01,P<0.05)(见表1)。

　　2.2 CHD各组FN、DD、Lp(a)、外周血白细胞含量的变化AMI组FN、DD、Lp(a)、外周血白细胞含量明显高于UA组(P<0.01,P<0.05);UA组的FN、DD、Lp(a)、外周血白细胞含量明显高于SA组(P<0.01,P<0.05);SA组与对照组比较差别无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

　　2.3 CHD组中随冠状动脉累及支数的递增，FN、DD、Lp(a)、外周血白细胞含量也有递增趋势(见表3)。

　　表1 CHD组与对照组FN、DD、LP(a)及WBC水平比较(略)

　　注：与对照组比较，*P<0.05,**P<0.01。

　　表2 CHD各组与对照组FN、DD、LP(a)及WBC水平比较(略)

　　注：与UA组比较，*P<0.05，**P<0.01;与SA组比较，#P<0.05，##P<0.01。

　　表3 冠状动脉病变支数与FN、DD、LP(a)及WBC水平比较(略)

　　注：与双支病变比较，*P<0.05，**P<0.01;与单支病变比较，#P<0.05 ##P<0.01。

　　3 讨论

　　冠心病严重危害人类健康，随着研究的深入，证实冠心病的发生、发展和体内凝血状态的改变有关，亦认为炎症参与了冠心病发生发展的全过程。FN 是由肝脏合成的一种血浆糖蛋白，属于II类肝急性相蛋白，作为凝血因子I在凝血酶作用下转变为纤维蛋白单体继而交联为纤维蛋白，参与血液凝固。流行病学调查结果显示，血浆纤维蛋白原(FN)升高是冠心病发生、发展的一个条件性危险因素[4]。FN除了参与凝血外，还刺激血管平滑肌细胞迁移和增殖，促进血小板聚集，升高血粘度，可能还有促丝裂和血管生成性能[5]。此外，FN在血管内膜与脂蛋白结合，可能强化纤维斑块的细胞脂质堆积[6]。高FN血症又是动脉粥样硬化中炎症活性的一个标志[7]。本研究发现FN水平随冠状动脉病变支数的增加而升高，且有统计学意义，这与文献报道[8]相一致。因此血浆FN水平可能间接反映出冠状动脉粥样硬化的程度，对临床及血管病变的严重性有一定的预测价值。

　　D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下产生的一种降解产物，仅在体内发生血栓病变并伴有继发纤溶亢进的情况下才有明显改变，因此，血浆D-二聚体浓度的升高可作为体内高凝和新鲜血栓形成的标志之一[9]，本研究发现，不同类型的CHD患者其D-二聚体水平变化亦不相同，SA组与对照组相比未见增高，表明该组患者体内与高凝状态和新鲜血栓形成的相关指标并不增高，可能因为其发病机制以粥样硬化斑块所致的固定狭窄占重要地位，新鲜血栓形成的可能性小。AMI、UA组患者与对照组比较，D-二聚体水平高，两组间比较，AMI组较UA组水平高，说明AMI、UA组患者，特别是AMI组患者可能有高凝状态和新鲜血栓形成的倾向[10]。

　　Lp(a)是由Berg于1963年发现的，现已认为它是动脉粥样硬化(AS)疾病的一项独立危险因素[11]，而AS是CHD的发病基础。Lp(a)结构中的载脂蛋白(a)[apo(a)]结构与纤溶酶原有高度同源性，Lp(a)可能通过apo(a)与纤溶酶原竞争结合位于内皮细胞、单核细胞和血小板等表面的纤溶酶原受体[12]，干扰纤溶酶原转变为纤溶酶，使之形成减少，从而使血液更易处于高凝状态，Lp(a)亦可通过减少内皮细胞分泌组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、增加内皮细胞分泌纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)，干扰纤溶系统的平衡[13]，从而导致高凝状态和血栓形成前状态，促进血栓形成。本研究发现，在各组CHD患者中，Lp(a)均有不同程度的升高，与CHD高度相关。LP(a)在CHD中增高，尤以AMI最为明显，AMI>UA>SA，提示LP(a)可作为监测冠心病严重程度的指标。

　　近年来，人们对动脉粥样硬化及其并发症的发病机制有了新的认识，认为动脉粥样硬化是由细胞免疫介导的慢性炎症反应，炎症反应参与了从动脉粥样硬化斑块的形成，生长到破裂的全部过程[14]。冠状粥样斑块内的炎症反应促使不稳定斑块的形成和破裂，在此基础上发生细胞成分的活化并介导血栓形成，是大多数急性冠脉综合征(ACS)发生的主要原因[15]。Packard Cl等在冠心病预防的研究中提出，炎性标志物(白细胞计数、C-反应蛋白等)是冠脉事件发生的预报因子[16]。但白细胞计数则是更简单、更常见的检测炎症的方法。白细胞通过浸润、聚集和表达粘附因子、产生细胞因子、并诱导时相反应蛋白(如C-反应蛋白)的产生等方式，与活化的血管内皮细胞、平滑肌细胞相互作用，从多个环节来参与冠心病的发生。许多研究均报道白细胞(特别是单核细胞和巨噬细胞)损伤动脉粥样斑块[17]，导致斑块的侵蚀和破裂，使得斑块的脂质核心暴露于循环血流中，随即冠脉血栓形成，冠脉事件发生。本研究发现冠心病患者外周血白细胞均高于冠脉造影正常组，且随冠脉病变支数的增加而增加，AMI、UA组外周血白细胞含量明显高于SA组及对照组，AMI组明显高于UA组，提示冠心病患者确有外周血白细胞的增加，不同类别冠心病外周血白细胞升高程度不同，且白细胞增加程度与冠心病动脉硬化程度有关，进一步提示慢性炎症在冠心病发生发展中的重要性。本组结果表明，冠心病患者与对照组相比，FN、D-二聚体、Lp(a)、外周血白细胞含量均明显升高，且与病变的支数明显相关，标志冠心病体内的高凝状态与炎性反应及体内有微动脉血栓形成和机体纤溶活性改变。

　　综上所述，冠心病是多因素疾病，上述指标的测定能间接反映出冠状动脉粥样硬化的程度，作为冠心病冠脉事件发生的预报因子，具有重要的临床意义。

　　参考文献

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　　[6] Nomura H,NaitoM,LguchiA,et al.Fibrinogel induces the migration of smooth muscle cells from rabbit aortic explants[J].Thromb Haemost，1999,82:1347-1352

　　[7] Smith EB.Fibrinogen,fibrin and the arterial wall[J].Eur Heart J，1995,16(Suppl A):11-15

　　[8] Goracy I,Goracy J,Brykezynski M.Fibrinogen(Fb) concentrations in patients with ischaemi