先心病伴肺动脉高压患者血清血管内皮生长因子浓度和肺小动脉形态变化

　　【摘要】 目的观测先天性心脏病(CHD)和肺动脉高压(PH)患者血浆中血管内皮生长因子(VEGF)的浓度变化，探讨其在CHD肺高压形成和发展中的作用机制。方法 选择70例左向右分流CHD患者和20例非CHD患者分别作为CHD患病组及对照组。根据肺动脉压的不同，将CHD患者分为CHD不伴有PH组(25例)、轻度PH组(21例)、中重度PH组(24例)。用ELISA法测定各组血清中VEGF的浓度。做肺组织活检观察肺血管的病理改变。结果 CHD组血清VEGF水平(2.35±1.03pg/mL)明显高于对照组(1.89±0.25pg/mL ，P<0 .05);且VEGF的浓度随着肺动脉压力的升高而增加，CHD不伴有PH组(1.83±0.52pg/mL)、轻度PH组(2.62±0.79pg/mL)及中重度PH组(2.66±1.37pg/mL)VEGF浓度间有显著统计学差异(P<0.01)。CHD组血管中膜厚度(mMTPA)较对照组明显增厚(29.45%±13.53%,9.74%±2.86% ，P<0.01)。VEGF的浓度与平均肺动脉压(MPAP)和肺小动脉中膜厚度呈正相关( r=0.380,P<0.01;r=0.448,P<0.05);与血管壁面积/血管总面积(WA/TA)呈正相关(r=0.763，P<0.01)和血管腔面积/血管总面积(EA/TA)呈负相关(r=-0.691,P<0.01)。结论 VEGF参与和促进了CHD肺动脉高压的形成和发展。

　　【关键词】 内皮生长因子;先心病;肺动脉高压

　　CHANGES OF SERUM VASCULAR ENDOTHELIAL　GROWTH FACTOR AND THE THICKNESS OF PULMONARYVESSEL IN PATIENTS WITH CONGENITAL HEART DISEASECOMPLICATED WITH PULMONARY HYPERTENSION

　　Qu Yi, Chen Qiuhong, Qi Guorong, Lu Lin

　　(Qinghai Cardio-vascular Diseases Vocational Hospital)

　　Abstract Objective To investigate the changes of serum endothelial growth factors (VEGF) and the pulmonary vessel thickness in patients with congenital heart disease(CHD)complicated with pulmonary hypertension(PH).Methods 70 CHD patients were selected as experimental group and 20 non-CHD cases as control group; according to the levels of pulmonary arterial pressure, divided CHD patients into CHD with no PH group(25 cases), CHD with slight PH group (21 cases) and CHD with mild or severe PH group (24 cases). The concentrations of VEGF were detected by ELISA. The pulmonary vessel pathological changes were observed by micromorphometric method. Results VEGF level of CHD group was2.35±1.03pg/ml, significantly higher (P<0. 05) than that of control group ( 1.89±0.25pg/ml );Along with the risen of pulmonary artery pressure, the level of VEGF was increasing. VEGF levels of CHD with mild PH group(2.62±0.79pg/ml) and CHD with severe PH group(2.66±1.37pg/ml) were higher than that of CHD with no PH group(1.83±0.52pg/ml). Compared with normal cases without CHD group(9.74±2.86%), mean medial thickness in pulmonary arterioles(mMTPA) of CHD group(29.45±13.53%) was significantly thicker (P<0.01).The concentration of VEGF was positively correlated with MPPA( r=0.380 ，p<0.05); mMTPA(r=0.448, P<0.05)and relative ration of vessel wall area/total(WA/TA) r=0.763，P<0.01), but negatively correlated with the relative ratios of vessel lumen area/total area(EA/TA)(r=-0.691,P<0.01). Conclusion VEGF takes part in the construction and development of pulmonary hypertension in CHD patients.

　　Key words Endothelial growth factors Congenital heart disease Pulmonary hypertension

　　肺动脉高压(PH)是先天性心脏病(CHD)常见的合并症，其与预后密切相关,特别与高海拔关系更为紧密。PH时有多种生长因子和细胞因子影响肺血管重建，血管内皮生长因子(VEGF)是一种强烈的、特异作用于血管内皮细胞的促进有丝分裂和血管生成因子，缺血和缺氧能强烈诱导其产生。VEGF在PH的发生、发展过程中起着非常重要的作用。本课题通过研究VEGF在CHD合并PH发生发展过程中其血清含量的变化，来分析血清VEGF与肺细小动脉显微形态指标的关系。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料

　　观察病例选择2008年1月～6月间我院所收治的70例左向右分流CHD患儿，其中男性31例，女性39例;平均年龄(10.50±4.7)岁。依据我国肺动脉平均压(MPAP)的分期标准(MPAP为 21～30、31～50、>50 mmHg者分别定义为轻 、中和重度PH[1])将CHD组分为不伴有PH 组(25例)、轻度PH组( 21例)及中重度PH组( 24例)。对照组20例，为门诊体检及住院非CHD儿童，其中男性8例，女性12例，平均年龄(10.01±4.5)岁。将CHD组18例患者和对照组9例非CHD患者在患者知情情况下行肺组织活检。

　　1.2 方法

　　1.2.1 PH测定方法：入院后行超声或右心导管检查并于手术中测定肺动脉压。

　　1.2.2 肺组织活检方法：纵劈胸骨后剪开右侧胸膜，在右肺上叶边缘取2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm大小肺组织，常规制片后在光学显微镜下观察每例标本中肺微小动脉的形态变化。

　　1.2.3 EVGF测定方法：患病组在术中于右心耳取静脉血2 mL分离血清，存于-70℃冰箱中待测。血清VEGF浓度测定用ELISA方法，试剂盒由上海森雄科技实业有限公司提供，操作根据药盒说明书进行。

　　1.2.4 肺细小动脉显微镜形态测定方法：采用上海半导体器件研究所生产的CMSD测目镜数显仪，选择直径≤100 μm、测定断面较圆整的5支肺细小动脉测量其中膜厚度(mMTPA)、肺细小动脉的血管总面积(外弹力板以内)、血管腔面积(内膜表面以内)、血管壁面积(外弹力板与内膜表面之间)。取平均值后计算血管壁面积/血管总面积(WA/TA)、血管腔面积/血管总面积(EA/TA)。

　　1.2.5 统计学处理方法：

　　数据处理应用SPSS13.0统计软件，采用t检验、方差分析及相关分析等方法。

　　2 结果

　　2.1 VEGF浓度变化

　　CHD组较对照组血清VEGF浓度高，差异具有显著性(P<0.05)，见表1。表1CHD组与正常组血清VEGF浓度比较

　　2.2 PH患者血清VEGF变化

　　血清VEGF的浓度随着平均肺动脉压力的升高而增加(P<0.05)，其中无PH组VEGF浓度与对照组相比无显著性差异(P>0.05), 轻度PH组与中重度PH组、对照组血清VEGF浓度相比差异有显著性(P<0.01)。轻度PH组VEGF浓度高于无PH组，差异有显著性(P<0.01)。 中重度PH组VEGF浓度高于轻度PH组，差异有显著性(P<0.01)。 见表2。表2PH患者血清VEGF浓度比较(x±S)注：各组与正常组比：P<0.01;与无肺动脉高压组比：* P<0.01;与中重度肺动脉高压组比：▽P<0.01.

　　2.3 血清VEGF的浓度变化与平均动脉压的相关性分析

　　血清VEGF的浓度变化与MPAP变化呈正相关(r=0.380，P<0.05),见图1。

　　图1 VEGF与MPAP的相关分析图

　　2.4 肺细小动脉显微形态指标的变化

　　CHD组血管MPAP较对照组明显增厚,差异有显著性(P<0.01),CHD组WA/TA和EA/TA与对照组相比差异有显著性(P<0.05)，见表3。表3肺小血管中膜厚度比较(x±S)

　　2.5 VEGF浓度与肺小动脉形态变化

　　VEGF的浓度和肺小动脉mMTPA形态变化呈正相关(r=0.448，P<0.05)，与WA/TA值呈正相关(r=0.763，P<0.01)，见图2;与EA/TA值呈负相关(r=-0.691,P<0.01)，见图3。

　　3 讨论

　　CHD左向右分流至肺血流量增加 ，高速、高流量的血流对肺血管壁的应切力明显增加，致肺血管内皮细胞增生、细胞成分增多及管壁增厚，造成肺血管壁结构重建。随着病情的进展 ，血管中膜和内膜增厚、弹性下降，血管腔狭窄或闭塞肺细小动脉肌性化 ，最终导致PH。目前发现多种血管活性物质、内源性气体信号分子等可能与肺高压形成有关[2]，VEGF就是其中之一，VEGF是一种特异的促血管内皮细胞有丝分裂原。肺血流增加可上调血管内皮生长因子的表达[3]，VEGF刺激肺血管平滑肌细胞和内皮细胞的增殖、分化，引起肿瘤样血管生成，导致肺血管丛样病变，并且其对异常的血管重构有一定保护作用[4]。我们发现，随着肺动脉压力的增高，血清VEGF浓度也增高，肺细小动脉显微指标测定均呈阶梯样变化，mMTPA、WA/TA逐渐增加，而EA/TA逐渐减小，说明血清VEFG与MPAP、mMTPA、WA/TA呈显著正相关，而与EA/TA呈显著负相关。在PH形成过程中VEGF发挥了重要作用，血清VEGF含量的高低与肺动脉高压的进展关系密切。

　　【参考文献】

　　[1]孙衍庆主编 .现代胸心外科学[M] .北京：人民军医出版社.2000:1027-1045

　　[2]杜军保 ，齐建光 .肺动脉高压与气体信号分子网络 [J].临床儿科杂志 ，2003，21(5)：261-263

　　[3]Geiger R，Berger R M ，Hess J，et al. Enhanced expression of vascular endothelial growth factor in pulmonary plexogenic arteriopathy due to congenital heart disease[J].J Pathol，2000，191：202- 207

　　[4] Tuder R M ，Cool C D，Yeager M ，et al.The pathobiology of pulmonary hypertension， Endothetium[J]. Clin Chest Med，2001，22：405- 418