中药复方、中草药及其有效成分提取物治疗慢性丙型肝炎随机对照试验的系统综述和meta分析

　　【摘要】 背景：干扰素联合利巴韦林是慢性丙型肝炎的常规治疗方法，然而，该疗法存在一定副作用，对部分患者疗效不佳，且治疗费用昂贵。中医药治疗慢性肝病包括丙型肝炎有大量报道，需要进行系统综述。目的：运用循证医学系统综述方法评价中草药治疗慢性丙型肝炎的疗效和安全性。检索策略：MEDLINE、Cochrane图书馆(2009年第3期)、中国学术期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中文生物医学期刊数据库、中医药期刊文献数据库。检索日期截止2009年7月8日。纳入标准：收集比较中草药与安慰剂、非特异性治疗、干扰素治疗丙型肝炎的随机对照试验。中草药联用干扰素与单用干扰素比较的试验也予以纳入。资料提取与分析：两人独立提取资料，采用Cochrane协作网提供的软件RevMan 5.017进行资料分析。结局的效应指标为相对危险度或均数差，均以95%可信区间表示。结果：51篇随机对照试验满足纳入标准，共治疗3 678名病人。所纳入的6篇英文文献质量较高，中文文献质量普遍偏低。在临床症状、肝功能及抗病毒效应的综合疗效分析中，中草药明显优于非特异性治疗，与干扰素疗效相当，中药联合干扰素与单用干扰素比较，差异无统计学意义。中药对血清丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)RNA阴转的效果明显优于非特异性治疗，与干扰素抗病毒治疗比较，差异无统计学意义，而与干扰素合用的疗效优于单用干扰素;中药及其与抗病毒药物合用的抗HCV抗体阴转疗效均优于单用干扰素治疗。在改善肝功能指标上中药显著优于安慰剂、非特异性治疗，且与干扰素抗病毒治疗比较，差异无统计学意义，但与抗病毒治疗联合使用则优于单用抗病毒治疗。随访的疗效分析表明上述效应具有持续性。中药注射剂及抗病毒治疗均有一定的副作用，个别患者有较严重的副作用。结论：纳入本系统综述的部分中草药治疗慢性丙型肝炎具有改善症状、促进肝功能恢复和清除血清HCV标志物的作用。但是由于中文发表的临床试验质量较低，对那些疗效较好的中药制剂需要作进一步的验证，试验的设计及报告应按照国际规范执行。

　　【关键词】 中药; 慢性丙型肝炎; 系统综述; meta分析; 随机对照试验

　　Compound Chinese herbal medicines, Chinese herbal drugs and their active extracts for treatment of chronic hepatitis C: a systematic review and metaanalysis of randomized clinical trials

　　Xiankui QIN, Mei HAN, Jianping LIU

　　Outpatient Clinic of People’s Liberation Army Unit 96819, Beijing 100853, China

　　Center for EvidenceBased Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

　　National Research Center in Complementary and Alternative Medicine, University of Troms, Troms N9296, Norway

　　Background: The conventional therapy for chronic hepatitis C is the combination of interferonalpha and ribavirin. However, it has some adverse effects and does not response to some patients, and it is also very expensive.

　　Objective: To assess the efficacy and safety of Chinese medicinal herbs for chronic hepatitis C virus infection.

　　Search strategy: Electronic and manual searches were conducted and the search ended in July 2009.

　　Inclusion criteria: We included randomized clinical trials testing Chinese herbal medicine vs placebo, nonspecific treatment, antiviral treatment, or Chinese herbal medicine combined with antiviral treatment vs antiviral treatment alone.

　　Data extraction and analysis: Selection of trials for inclusion, assessment of methodological quality, data extraction and data syntheses were conducted according to the protocol of a Cochrane systematic review by the authors.

　　Results: Fiftyone randomized trials (involving 3 678 patients) with various methodological quality were included. The studies published in English had good quality, while studies published in Chinese were of poor quality. The pooled results showed that Chinese herbal medicine alone or in combination with antiviral treatment was generally better than nonspecific treatment or antiviral treatment alone, and herbal medicine appeared equal to antiviral treatment regarding comprehensive clinical effect in terms of symptoms, liver function and virological response. Regarding virological response including loss of serum hepatitis C virus (HCV) RNA and antiHCV antibodies, herbal medicine was better than nonspecific treatment, equal to antiviral treatment, and the combination of herbs and antiviral treatment was better than antiviral treatment alone. Similar positive findings were found for liver function improvement. Adverse effects were observed among herbal injections and interferon treatment, and few cases had severe adverse effects.

　　Conclusion: Herbal medicines included in this review have effects in improving symptoms, liver function, and loss of HCV markers in patients with chronic hepatitis C. However, for majority of the included trials were published in Chinese and had low quality, the promising effects from some herbs need to be confirmed in rigorous clinical trials, and the design and reporting of trials should follow international standards.

　　Systematic review registration: http://www.cochrane.org, 380700081611301089

　　Keywords: traditional Chinese herbal drug; chronic hepatitis C; systematic review; metaanalysis; randomised clinical trials

　　丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)引起的传染性肝病。HCV在病毒分类上属于正链RNA病毒，于1978年被国外鉴定为非甲非乙型肝炎，1989年通过基因技术首次获得其基因组序列。传播的途径为胃肠道外传播，而最主要的传播途径是受污染的血液。经由性行为感染HCV以及垂直传染的机会都很低，至今为止仍有高达40%感染者是由于不明原因而感染。全世界估计有1.8亿慢性丙型肝炎病毒感染患者，中国约有3 000多万[1]。

　　丙型肝炎尚无有效的疫苗进行预防。聚二乙醇(polyethylene glycol, PEG)干扰素联合利巴韦林的治疗方案是目前治疗慢性丙型肝炎的标准方案，也是现阶段治疗效果最好的方案[1]。丙型肝炎的治疗指征以血清中是否检出HCV RNA最为重要，同时可有血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)升高或肝脏活组织检查显示肝组织病变进展。只要没有并存的严重疾病或应用干扰素的禁忌证，原则上就应该采用抗HCV治疗。

　　在PEG干扰素和利巴韦林联合治疗丙型肝炎的过程中，几乎所有患者都有不同程度的不良反应[1]。常见不良反应有疲乏无力、肌痛、关节痛、恶心、食欲减退、腹部不适、腹泻。精神性不良反应也较为常见，如焦虑、抑郁、易激动、失眠、注意力难以集中、记忆力减退等;甚至可有自杀的意念和行为。利巴韦林有致畸性，服用利巴韦林过程中必须严格避孕。

　　中医药治疗慢性肝病有两千多年的历史，现今临床实践中仍然广泛使用。近20年来很多临床对照试验研究了中草药治疗慢性丙型肝炎的疗效。中医药有其独特的病因病机、诊断与治疗理论体系并用于临床实践。而近代中医的临床研究均采用了西医疾病的诊断和疗效判定标准，这有助于与西方药物治疗的效果进行比较。由于中医治疗多采用辨证论治复方进行治疗，故本系统评价在对照相同或相近的试验中将各种中药复方作为一种独特的治疗方法分别与安慰剂、非特异性保肝治疗如维生素、肌苷、抗病毒药物进行比较以评价其疗效和安全性。本系统综述是基于作者既往发表的Cochrane系统综述基础上的更新[2]。

　　1 资料与方法

　　1.1 文献纳入标准 使用中草药及其有效成分提取物治疗慢性丙型肝炎的随机对照试验(randomised clinical trial, RCT)，对照措施包括安慰剂、非特异性保肝治疗或干扰素抗病毒治疗;中草药联用干扰素与单用干扰素比较的RCT也被纳入。对试验是否采用盲法及发表的语种均不做限制。慢性丙型肝炎的诊断为血清ALT升高或反复波动并且HCV RNA呈阳性的持续时间超过6个月，可伴有临床症状，可有肝活检组织病理学的证实。慢性丙型肝炎与乙肝混合感染的研究予以排除。治疗结束时及治疗结束后随访期间的主要结局测量包括随访3个月或以上的血清HCV RNA和(或)血清抗HCV抗体、肝功能生化指标、生命质量及不良反应。

　　1.2 检索策略 文献检索包括电子与手工检索。电子检索的资料库包括MEDLINE、Cochrane图书馆(2009年第3期)、中国学术期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中文生物医学期刊数据库、中医药期刊文献数据库。手工检索《中华传染病杂志》、《中国中西医结合杂志》、《临床肝胆病杂志》和《中西医结合肝病杂志》。文献检索无语种限制，检索日期截止2009年7月8日。中文检索词：丙肝、丙型肝炎、中药、草药、中成药、植物药、汤药。英文检索词：hepatitisC, medicinetraditional, herbalmedicine, medicineChinese, plantsmedicinal, drugsherbal。根据不同资料库的特征进行主题词联合自由词的综合检索。

　　1.3 纳入研究的方法学质量 采用随机方案隐藏与Jadad质量记分法对纳入的RCT的方法学质量进行评价，RCT计分为1～5分(1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究)[3, 4]。未报告退出病例及退出原因者计为0分。此外，随机分配方案隐藏采用Cochrane手册[5]及Schulz等[6]报告的计分方法。

　　1.4 资料提取与分析 两名作者按照事先设计并调试的资料提取表进行资料的独立提取，凡遇到不一致之处由第三方一起讨论解决。采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.017软件进行资料的统计分析。计数资料用危险比率(risk ratio, RR)，连续变量采用均数差(mean difference, MD)表示治疗效应，两者均以效应值及其95%可信区间(confidence intervals, CI)表示。当确定meta分析结果存在异质性时(定义为异质性检验P<0.1)用随机效应模型(random effects model)表达，反之用固定效应模型(fixed effects model)表达。发表偏倚采用倒漏斗图进行判断。

　　2 结果

　　2.1 试验特征与方法学质量 最初检索鉴定出463篇文献，其中458篇来自电子检索，5篇来自手工检索。通过阅读标题和摘要，有412篇文献因重复、属于非临床试验或研究目的与本系统综述不符被排除。共计51篇[757]以中文或英文发表的文章，收集3 678名慢性丙型肝炎病人用于评估。其中两组试验的文章43篇，3组试验的文章7篇，4组试验的文章1篇。40篇RCT报告了慢性丙型肝炎患者分配到接受中草药治疗或对照治疗，对照包括1篇不治疗，6篇安慰剂，12篇非特异性治疗，21篇干扰素治疗(其中1篇有两个中草药与干扰素对照)，另有15篇RCT为中草药加干扰素与单用干扰素治疗比较的试验(其中5篇为多组试验)。这51篇试验中，23篇试验于治疗结束后进行了为期1～24个月的随访。纳入研究的方法学质量和基本情况见表1。16个试验研究单味草药或单味草药的提取成分，16个试验研究复方草药制剂，19个试验研究中药方剂。试验用抗病毒治疗药物主要有α1b干扰素、α2a干扰素、α2b干扰素、利巴韦林，其他对照治疗包括安珐特(复方牛胎肝提取物)、甘利欣(甘草酸二铵)、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽)等。中草药干预主要有丙肝灵、丙肝汤、丙肝宁、小柴胡汤、甘露消毒丹、健脾补肾方、舒肝胶囊、苦参素制剂、蚁珠汤、益尔肝汤、加味三参汤、清补饮、益肝饮等中药方剂及对症药方。纳入研究报告的结局主要包括症状体征、肝功能、HCV RNA或抗HCV、血清肝纤维化指标，以及治疗的副作用。所有研究未报告HCV基因分型，仅1篇研究[40]报告了治疗前后的肝组织病理学改变的结局。见表2。

　　表1 纳入研究的特征及方法学质量(略)

　　Table 1 Characteristics and methodological quality of included studies

　　NA: Not available.

　　表2(待续) 纳入研究的干预措施及结局(略)

　　Table 2 (To be continued) Interventions and outcomes of included studies

　　表2(续) 纳入研究的干预措施及结局(略)

　　Table 2 (Continuation) Interventions and outcomes of included studies

　　NA: Not available.

　　51篇纳入评价的随机临床试验中，2篇采用了恰当的分配隐藏[7, 44]，6篇以英文发表的试验方法学评分为高质量，其中Jadad计分为5分的试验2篇[36, 44]，4分的试验1篇[7]，3分的试验3篇[8, 22, 39]，其余的试验随机分配隐藏不清楚，并且方法学质量较差(Jadad计分<3分)。6篇 [7, 8, 22, 36, 39, 44]试验报道了双盲法，被评为恰当的设计。没有1篇试验报道了样本量估算的依据。5篇[7, 36, 39, 42, 44]试验报道了从试验撤除的病例数及撤除的原因，但未使用意向性治疗分析。1篇[33]试验报告了肝硬化发生率。

　　2.2 临床总有效率分析 16篇以中文发表的试验采用了综合性疗效评价标准，如基本治愈、显效、有效、无效。以常用的中国中医药学会内科肝病专业委员会制定的《病毒性肝炎中医疗效判定标准》[58]为例，基本治愈是指ALT复常，HCV RNA转阴，自觉症状消失，肝脾肿大稳定不变或回缩，无压痛及叩痛，上述各项指标稳定6个月。显效是指ALT复常，HCV RNA转阴或HCV RNA定量较原值下降，症状消失或改善(积分值下降≥70%)，肝脾肿大稳定不变，上述各项指标稳定6个月。有效是指ALT复常或ALT≤正常值1.5倍，HCV RNA仍阳性，症状改善(积分值下降≥50%)，上述各项指标稳定6个月。无效是指疗程结束后，ALT仍异常，HCV RNA仍阳性，症状、体征无改善。以总有效率即基本治愈、显效和有效率之和表示临床综合疗效。分析结果见表3。

　　中药与α干扰素比较合并分析的结果表明两者总有效率的差异无统计学意义(RR 1.14;95%CI 0.99～1.31)。然而，有3项研究[13, 25, 34]独立分析表明中药优于干扰素治疗，但其方法学质量均较差。与非特异性治疗比较的结果表明，中药制剂能显著提高总有效率(RR 1.92;95%CI 1.39～2.64)。仅有3个试验比较了中药加抗病毒药物干扰素合用与干扰素单用的疗效，结果表明两者之间差异无统计学意义(RR 1.07;95%CI 0.90～1.28)。

　　2.3 抗病毒效应分析 3篇小样本试验与安慰剂比较，由于没有患者出现血清HCV RNA阴转，故无法计算效应值。7个试验的meta分析表明，与非特异性药物比较，中药制剂能明显增加血清HCV RNA阴转(RR 5.17;95% CI 2.87～9.31)。19个试验的随机效应模型meta分析表明中药制剂与抗病毒药物HCV RNA阴转效果的差异无统计学意义(RR 0.84;95% CI 0.68～1.03);而中药与抗病毒药物干扰素联合则优于单用干扰素效果(RR 1.58;95% CI 1.33～1.87)。随访资料的meta分析表明中药与干扰素的差异无统计学意义，但与干扰素联合应用则优于单用干扰素。针对血清抗HCV抗体阴转的结局，中药明显优于抗病毒药物(RR 2.98;95% CI 2.04～4.36)，中药联合抗病毒药物也明显优于单用抗病毒药物(RR 2.02;95% CI 1.39～2.93)。见表4。

　　2.4 肝功能指标改善分析 纳入评价的临床试验报告的肝功能结局主要包括血清ALT、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)以及总胆红素(total bilrubin, TBIL)水平。与安慰剂或非特异性治疗比较，中药能够显著降低血清ALT水平，MD和95%CI分别为-9.21 [-18.28，-0.13]和-55.61 [-57.56，-53.66])。中药与抗病毒药物(干扰素)比较在降低ALT水平效应方面的差异无统计学意义(MD 1.97 U/L，95% CI -5.10～9.04)，但中药加抗病毒药物则优于单用抗病毒药物(MD -10.15 U/L，95% CI -12.79～-7.51)。随访资料的分析表明中药与抗病毒药物在ALT水平的差异无统计学意义。见表5。

　　2.5 症状与体征 在纳入研究的51篇试验中，27篇试验报告了丙型肝炎患者用草药治疗后出现症状改善。然而，症状结局的报告几乎都属于综合疗效的组成部分，我们未能获得每一单个症状和具有某一症状的患者数，以及治疗结束后症状改善的数据。因此，无法进行组间比较分析。

　　2.6 肝组织病理学变化 一项试验分别比较了清肝冲剂和补肾冲剂治疗前后与空白组肝组织病理学改变的结局[40]。结果表明，经过半年的治疗，清肝组42.2%炎症分级下降，21.2%(7/33)纤维化分期下降;补肾组则分别有35.7%(5/14)和21.4%(3/14)呈现下降;而空白组20.0%(2/10)炎症分级下降，但30.0%(3/10)纤维化分期上升。

　　表3 临床总有效率分析(略)

　　Table 3 Analyses of clinical comprehensive effects

　　*: Random effects model.

　　表4(待续) 抗病毒效应分析(略)

　　Table 4 (To be continued) Analyses of antiviral response

　　表4(续) 抗病毒效应分析(略)

　　Table 4 (Continuation) Analyses of antiviral response

　　*: Random effects model.

　　2.7 不良反应 22篇试验报告了副作用的观察，但未说明用何种方法包括标准化监测或病人自愿报告表填写获得副效应的结局。在干扰素联合苦参素治疗试验[10]和隆化诺(α2b干扰素)联合小柴胡汤治疗试验[24]中，治疗期间部分患者出现流感样综合征和胃肠道症状。另一试验用天晴复欣(苦参素胶囊)治疗老年慢性丙肝的试验[33]中，在用一般保肝药物的对照组中出现2例病人脾肿大，进展为早期肝硬化，1例为失代偿性肝硬化，出现腹水。1篇苦参素注射液治疗试验[42]中，有2例病人因注射部位疼痛和局部硬结退出试验。大多数试验报告的不良反应在治疗过程中可自行缓解或经对症治疗后症状减轻或消失。

　　2.8 倒漏斗图分析 对以血清HCV RNA阴转为结局比较中药与抗病毒药物的20篇试验进行倒漏斗图分析，结果表明呈现图形的不对称(图1)。提示存在发表偏倚的可能性。

　　表5(待续) 肝功能指标改善分析(略)

　　Table 5 (To be continued) Analyses of liver function parameters

　　表5(续) 肝功能指标改善分析(略)

　　Table 5 (Continuation) Analyses of liver function parameters

　　*: Random effects model

　　图 1 中草药与抗病毒药物比较治疗慢性丙型肝炎血清HCV RNA阴转结局的倒漏斗图分析(略)

　　Figure 1 Funnel plot of Chinese herbal medicine compared with antivirals in the treatment of chronic hepatitis C for the outcome of loss of serum HCV RNA

　　3 讨论

　　3.1 疗效分析 本系统评价定量综合分析和按照单个结局分析结果提示某些中草药可能对丙型肝炎患者血清HCV标志物清除、氨基转移酶正常化以及改善症状和体征具有一定效果。初步分析结果表明中草药的疗效与抗病毒治疗效果相似，中药与抗病毒药物联合使用似可提高抗病毒效应和肝功能改善的疗效。在有限数量的与安慰剂对照试验的分析结果中，中草药制剂具有肝功能改善的效果，然而，与安慰剂比较的抗病毒效应不显著。

　　3.2 本系统综述的局限性 由于以下几个方面的原因，现有的证据尚不能对中草药治疗慢性丙型肝炎的确切疗效做出肯定的结论。在推荐临床上用于临床慢性丙型肝炎的治疗之前，尚需要积累更多的证据。

　　3.2.1 试验的方法学质量 从当前所能够获得的中草药治疗慢性丙型肝炎的随机对照试验证据来看，国际上以英文发表的临床试验普遍质量较高，而国内以中文发表的临床试验的方法学质量普遍较低，所能鉴定为随机对照试验的标志仅仅是文章中提及采用“随机分组”，而且大多数试验并没有具体描述随机分组的具体方法以及在分配时如何进行方案的隐藏。盲法的应用也十分有限。有研究显示，研究设计的严谨程度和方法学质量对干预的效果评价会有直接影响[4, 6]。RCT实施的各个环节中都有可能产生偏倚。正确的随机化是防止选择性偏倚最有效的手段，然而有的试验人员对随机的方法并不了解，错用一些术语如“随机配对法”，部分试验组间例数差异太大，难以用随机的原则来解释。盲法是控制测量性偏倚的有效方法，仅有6篇英文试验使用，中文试验仅有1篇提及单盲法，但没有交待设盲的对象及如何实施。试验中数据的丢失或选择性报告结局会导致报告偏倚，部分试验虽然报告了退出和失访的病例，但未采用意向性治疗分析，有可能造成疗效夸大。

　　3.2.2 试验对照措施的选择 临床试验选择作为对照的应当是那些肯定无效(如安慰剂)或肯定有效(如干扰素) 的治疗措施药物。本系统综述中有12个研究所纳入的部分试验以一般保肝药物，即非特异性药物作为对照，但这些药物对治疗慢性丙型肝炎HCV的疗效尚没有足够的循证医学证据支持。此外，对于慢性丙型肝炎的治疗，国际临床指南及系统综述证据表明标准的治疗方案应该是PEG干扰素联合利巴韦林，且疗程达到6个月以上。本文中大多数试验仅以干扰素作为对照，且使用的干扰素种类、剂量、疗程差异较大，又缺乏安慰剂对照，因此，未来的研究设计应当采用国际公认的标准治疗方案为对照，安慰剂对照应当鼓励使用。将疗效不确切的治疗措施作为对照的临床试验从伦理学的角度看更不妥当。

　　3.2.3 疗效评价指标的选择 纳入的试验大多数采用综合的疗效评价指标，即将临床症状、体征、肝功能等综合成疗效指标，采用基本治愈、显效、有效、无效的四级判断标准。但是，这些标准由于不能体现干预措施的作用效力，且在综合临床判断时缺乏逻辑推理性，加之临床试验未能报告治疗前患者的基线特征，故尚不能获得国际公认，且不能体现中医药治疗的作用优势。症状改善属于主观性结局指标，如果没有采用盲法以及公认的症状量表进行测定则会产生偏倚。因此，本文中对综合疗效结局的评价效果仅作为参考，对临床试验复合结局指标的使用和解释应当慎重。

　　3.2.4 随访缺失 由于慢性疾病的特点，干预措施临床试验疗效的判断需要较长期的随访观察，纳入的研究只有小部分在治疗结束后进行了随访。因此，要得出中草药治疗的远期疗效，需要更加严格的设计和报告，并对失访病例采用意向性治疗分析的方法进行处理。

　　3.2.5 安全性评价 通常情况下，任何一种治疗药物或治疗措施，都会引起程度不等的不良反应。评价一种药物或治疗措施是否具有推广应用的价值，很大程度上取决于该药物或治疗措施可能引起的不良反应对患者所造成的伤害是否小于药物对疾病的治疗作用。因此，对干预药物不良反应的监测对于评价药物的疗效和指导临床用药具有重要的意义。本文评价的临床试验应用中草药制剂较为多见的不良反应有流感样症状、皮肤瘙痒、注射部位疼痛、低血钾、腹痛腹泻等，建议加强对肝、肾功能和心电图的监测，临床上对患有胃病和肾功能不全的患者应当谨慎使用。

　　3.3 对未来研究的启示 国内虽然进行了相当数量的中草药治疗慢性丙型肝炎的临床试验，但试验的方法学质量仍有待提高。建议详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏， 尽可能地应用盲法与安慰剂对照，与西药的对照应采用国际公认的标准方案，详细报告试验中病例的退出和脱落情况;疗效判断标准应分别报告肝功能指标改善和抗病毒效应，在可能的情况下进行肝组织病理学检查，注重生活质量评价，尽量避免使用主观的复合结局指标;加强随访报告长期观察的重要临床结局如发生肝纤维化、肝硬化、肝癌或死亡的终点结局;调查药物的不良事件应当采用标准化监测或有效的患者自我报告系统。临床试验的报告应按照CONSORT标准进行[59]。

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