反应停联合FOLFOX方案治疗晚期消化道癌临床研究

　　【摘要】 目的：评价反应停联合FOLFOX方案治疗晚期消化道癌的近期疗效和毒副反应。方法：28例晚期消化道癌患者，先给予草酸铂(L-OHP)85mg/m2 静脉点滴2h d1，亚叶酸钙(CF)200mg/m2静脉点滴2h d1-d2，随后5-氟脲嘧啶(5-FU)400mg/m2静脉推注，5-FU600mg/m2静脉点滴22h d1-d2，同时给予口服反应停200mg/D d1-d10。2周重复，4周期后评价疗效。结果：全组28例，其中完全缓解(CR)2例(7.1%)，部分缓解(PR)16例(57.1%)，稳定(SD)4例(14.3%)，进展(PD)6例(21.4%)。总有效率(CR+PR)64.3%。胃癌16例，11例有效，有效率68.8%。大肠癌12例，7例有效，有效率58.3%。毒副反应主要是恶心呕吐，白细胞减少，神经感觉毒性，无化疗相关死亡。结论：反应停联合FOLFOX方案治疗晚期消化道癌疗效肯定，毒副反应能耐受。

　　【关键词】 消化道癌;反应停;草酸铂;氟脲嘧啶;亚叶酸钙;化学治疗

　　Clinical Study of Thalidomide Combined with Biweekly Regimen of

　　Leucovorin，5-Fluorouracil and Oxaliplatin in Treatment

　　of Advanced Alimentary Canal Cancer

　　Liu Chunhua

　　Department of Gastroenterology，Baoying People Hospital Jiansu China(225800)

　　Abstract：Objective：To study the response and toxicity of the regimen of thalidomide combined with biweekly regimen of leucovorin(CF)，5-fluorouracil(5-FU)and oxaliplatin(L-OHP)in treatment of advanced alimentary canal cancer.Methods：28 patients with advanced alimentary canal cancer received chemotherapy of regimen L-OHP 80mg/m2 2 hours iv on day1，CF 200 mg/m2 2 hours iv on day 1to 2，followed by 5-FU 400 mg/m2 iv Bolus and 600 mg/m2 22 hours on day 1to 2.Thalidomide 200mg/D po on day 1 to 10，two weeks as one cycle.Efficacy was evaluated at 4 cycles.Results：2 patients achieved complete response(CR)，16 patients partial response(PR)，4 patients stable disease(SD)，6 patients progression disease(PD).Overall response rate was 64.3%.Response rate was 68.8% in advanced gastric cancer.Response rate was 58.3% in advanced colorectal cancer.The major toxicity included nausea，vomiting，leucopenia and neuro-sensory.There were no any death events during treatment.Conclusion：This study shows that the regimen of thalidomide combined with FOLFOXis effective and tolerable in advanced alimentary canal cancer.

　　Key words：Alimentary Canal Cancer;Thalidomide;Oxaliplatin;Leucovorin;5-Fluorouracil：Chemotherapy

　　消化道癌是临床常见肿瘤之一，而晚期消化道癌具有发病率高，死亡率高，生存率低的特点，是化疗的难题之一。目前消化道癌尚无标准化疗方案，为此，寻找高效，低毒，疗效持久的化疗方案是消化内科医师面临的课题。我们采用反应停联合5-氟脲嘧啶(5-FU)，亚叶酸钙(CF)，国产草酸铂(艾恒 L-OHP)即FOLFOX方案治疗晚期消化道癌28例，取得良好近期疗效，现总结如下：

　　1 资料和方法

　　1.1 病例 我科自2006年5月至2008年12月采用反应停合用5-FU，CF，国产草酸铂(艾恒 L-OHP)即FOLFOX方案治疗晚期消化道癌28例，其中男性20例，女性8例;年龄21-65岁，中位年龄52岁。原发肿瘤为;胃癌16例，其中腹膜后淋巴结转移8例，5例肝脏多发转移，局部复发3例。大肠癌12例，其中肺转移5例，肝转移4例，腹腔及腹膜后淋巴结转移4例。所有病例均有病理学证实，全部为腺癌。有可测量的客观指标，一般状况评分(KPS)≥60分，既往化疗间歇>1个月，血常规及肝肾功能正常，无化疗禁忌。

　　1.2 方法 所有28例患者均经右锁骨下静脉穿刺，采用ARROW中心静脉导管置管。先给予5%GS 250ml+L-OHP 85mg/m2 静脉点滴2h d1，5%GS 250ml + CF 100mg/m2静脉点滴2h d1-d2，5-FU 400mg/m2静脉推注，5-FU 600mg/m2 + GS500ml静脉点滴22h d1-d2。同时给予HCPT 6 mg/m2 + NS500ml静脉点滴3h d1-d3，(糖尿病患者加用胰岛素)，使用ATOM P-600输液泵静脉点滴，2周重复。每例至少化疗3周期。

　　1.3 评价 疗效及不良反应评价均按WHO推荐的实体瘤疗效及不良反应评价标准判定[1]。治疗前对瘤灶应有CT检查及CEA，CA199等肿瘤标志物检查，治疗3-4周期后重复上述检查进行评价。

　　2 结果

　　2.1 近期疗效 28例晚期消化道癌患者，共进行110个周期的化疗，平均3.93个周期。完全缓解(CR)2例，其中1例胃癌术后吻合口复发病人经胃镜检查证实达病理CR(PCR)，另外1例胃癌经CT检查确认。部分缓解(PR)16例(57.1%)，稳定(SD)4例(14.3%)，进展(PD)6例(21.4%)。总有效率(CR+PR)64.3%，胃癌16例，11例有效，有效率68.8%，其中有2例CR;大肠癌12例，7例有效，有效率58.3%。

　　2.2 不良反应 主要是恶心呕吐，白细胞减少及可逆性外周神经感觉障碍，后者遇冷加重，且恢复较快。部分患者出现口腔粘膜炎或腹泻，对症处理较快恢复。详见附表1。表1 反应停联合FOLFOX4方案治疗晚期消化道癌毒副反应

　　3 讨论

　　草酸铂(L-OHP)是第三代的铂类抗癌化合物，其化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，与第一代的顺铂和第二代的卡铂相似，L-OHP也是以DNA作为靶作用部位，铂原子与DNA链形成交联，阻断其复制和转录;其药代动力学符合二室模型，但分布相迅速，在15分钟内即完成全部的与DNA结合，排除相很慢，半衰期达24小时，给药3周后仍可测出残余铂。抗瘤谱细胞株筛选实验发现L-OHP对多种鼠和人类肿瘤细胞有效，其中包括对顺铂已耐药的细胞株;动物试验表明，L-OHP对多种肿瘤，包括顺铂耐药的肿瘤都有明显的抑制作用，与5-FU联合应用具有协同作用[2]。

　　近年来L-OHP已广泛用于晚期大肠癌的治疗。De Gramont等采用每二周一次CF/5-FU/ L-OHP联合方案(FOLFOX方案)治疗CF/5-FU方案化疗失败后的晚期大肠癌患者，临床有效率和缓解期均优于不含草酸铂的每二周一次CF/5-FU方案[3]。通过对多种肿瘤细胞株的体外药物敏感性试验发现，L-OHP对大肠癌，胃癌，非小细胞肺癌等细胞株均有杀灭作用。有人采用L-OHP单药或与其它化疗药物联合治疗胃癌[4]。

　　近年来研究发现，沙利度胺对抑制肿瘤有很好的疗效。沙利度胺抗肿瘤的作用机制：1)抗血管生成作用[5]，新生血管不仅可提供肿瘤生长的营养，且与肿瘤细胞的转移密切相关。沙利度胺具有抑制血管生成的作用，减少VEGF、bFGF、TNFq和IL-10等血管生成因子的表达;2)调节细胞因子的表达，沙利度胺主要是抑制肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor，TNF-a)并下调白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)。研究证实，多种肿瘤患者的体液中存在TNF-d活性增高和IL-6的高表达[6];3)调节细胞表面黏附分子的表达。研究发现，肿瘤浸润、转移与肿瘤细胞和血管内皮细胞之间的黏附有关，提示可通过抑制黏附分子的合成及分泌起到抗肿瘤作用[7];4)调节T淋巴细胞的作用。研究显示，沙利度胺对淋巴细胞有调节作用，能诱导细胞毒T细胞的增殖，降低CD4+和cD8+细胞的比例，从而增加IFN-1和IL-2的分泌，IFN-1和IL-2本身具有直接抗肿瘤的作用，此外，通过增强NK细胞活性还可以达到间接抗肿瘤的效果[8-9];5)抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡;6)通过缩短C0x-2 mRNA的半衰期抑制它的合成，抑制前列腺素Ez合成，但不影响环氧合酶一l合成。同时它抑制TNF-a的作用在改善肿瘤患者恶病质方面也起一定作用。

　　对于无法手术切除的胃癌或转移性胃癌，化学治疗已视为标准治疗，胃癌的化疗已迈入一个高肿瘤缓解率与低治疗毒性的时代，FOLFOX4方案最初是用来治疗晚期大肠癌的，后来发现这一方案也对胃癌颇具疗效，且和传统化疗或紫衫类药物不具交叉耐药性，可以作为晚期或转移性胃癌的二线方案或救援性方案使用[10]。

　　正是基于上述理论，我们将反应停与L-OHP有机糅合在一起，采用反应停联合5-FU，CF，国产草酸铂(艾恒 L-OHP)即FOLFOX方案治疗晚期消化道癌，总有效率64.3%，其中晚期胃癌68.8%，晚期大肠癌58.3%，还有2例晚期胃癌达CR。而ECF治疗晚期或转移性胃癌的有效率45%-56%[11]，金懋林教授曾应用FOLFOX方案治疗晚期胃癌，有效率在42.5%-55.2%[12]，本组资料表明该方案治疗晚期胃癌的近期有效率高于上述方案，也高于作者采用的周剂量紫杉醇治疗晚期胃癌的疗效(42.9%)。文献报道L-OHP与5-FU，CF联合化疗治疗大肠癌一线和二线的有效率分别为5%和28%，FOLFOX治疗CF/5-FU方案化疗失败后的晚期大肠癌患者取得46%的疗效，我们的有效率58.3%。疗效较以往方案有所提高，我们认为这主要是由于反应停的多种抗肿瘤作用，增效减毒，因而治疗效果好，同时采用二周方案，化疗密度增加，减少了耐药细胞株产生。但是本组病例数较少，还有待扩大病例数进一步验证，中位生存期还有待随访。我们还观察到本组方案的不良反应主要是恶心呕吐，白细胞减少及可逆性外周神经感觉障碍，对症处理后能较快恢复，无化疗相关死亡。目前，紫杉醇类药及CPT-11已广泛应用于晚期消化道癌的治疗中，但是价格昂贵，难以在基层医院推广，而本组方案疗效显著，毒副反应可控制，价格适中，可广泛应用。

　　综上所述，我们认为反应停联合FOLFOX方案治疗晚期消化道癌，有效率较高，毒副反应较轻，值得临床进一步应用观察。

　　【参考文献】

　　[1] 周际昌 主编.实用肿瘤内科学.第2版[M].北京：人民卫生出版社，2003.28-45.

　　[2] Raymond E，Faivre S，Chaney S，et al.Cellular and molecular pharmacology of Oxaliplatin[J].Mol Cancer Ther，2002，1(3)：227-235.

　　[3] de Gramont，Vignoud J，Tournigand C，et al.Oxaliplatin with leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer[J].Eur J Cancer，1997，33：214-219.

　　[4] Wasserman E，Cuvier C，Lokiec F，et al.Combination of oxaliplatin plus irrinotecan in patients with gastrointestinal tumors：results of two independent phase I studies with pharmacokinetics[J].J Clin Oncol，1999，17：1751-1759.

　　[5] Bamias A，Dimopoulos MA.Angiogenesis in human cancer：implications in cancer therapy[J].Eur J Int Med，2003，14：459-469.

　　[6] Mererhofer C，Dunzendorfer S，Wiedermann CJ，Theoretical basis for the activity of thalidomide[J].BioDrugs，2002，15(10)：681-703.

　　[7] 王雨娟，郑家润，李新宁，等.沙利度胺等3种药物对内皮细胞细胞间粘附分子-1表达的影响[J].临床皮肤科杂志，2003，32(6)：329-331.

　　[8] Marriott JB.Clarlce IA，Dredge K.Thalidomide and its analogues have distincl and opposing effects on TNF-alpha and TNFR2 during co-stimulation of both CD4(+)and CD8(+)T cells[J]，clin Exp Immunol，2002，130(1)：75-84.

　　[9] Dvies FE，Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxiciy in multiple myeloma[J].Blood，2001，98(6)：210-214.

　　[10] 储大同 主编.当代肿瘤内科治疗方案评价.第2版[M].北京：北京大学医学出版社，2004.100.

　　[11] 孙燕 周际昌主编.临床肿瘤内科手册.第4版[M].北京：人民卫生出版社，2003.332-334.

　　[12] 金懋林.化学治疗的发展于应用.奥沙利铂联合LV5FU治疗晚期或转移性胃癌的多中心研究[J].中华肿瘤杂志，.2003，25(2)：172-174.