加味护肝胶囊治疗酒精性肝病的临床研究

　　【摘要】 　　目的 观察中药加味护肝胶囊对酒精性肝病的治疗效果。方法 随机选择酒精性肝病患者100例，分治疗组、对照组，治疗组用加味护肝胶囊，对照组用水飞蓟素片。8周为一疗程，治疗结束后，对症状、体征、肝功能、肝纤维化指标及TNF等方面的变化进行分析研究。结果 治疗组患者酒精性肝病症状、体征、肝功能、肝纤维化指标及TNF明显改善，与对照组相比，具有统计学意义。 结论 加味护肝胶囊具有改善肝功能，抑制肝脏炎症反应及抗肝纤维化的作用，其作用明显优于水飞蓟素片。

　　【关键词】 酒精性肝病 加味护肝胶囊 肝功能

　　CLINICAL STUDY ON JIAWEIHUGAN CAPSULE IN TREATING ALCOHOLIC LIVER DISEASE

　　Yang Ruyi Ren Shicun

　　(1. Qinghai University Hospital;2.Qinghai University Medical College)

　　Abstract Objective To observe the therapeutic effect of traditional Chinese medicine decoction Jiaweihugan capsule in alcoholic liver diseases. Methods One hundred patients were choiced at random. They were divided into treatment group and control group. Traditional Chinese medicine Jaweihugan capsule was used in treatment group, and Silibinin tablet was used in control group. One course of treatment was eight weeks. After treatment, the changes of patients symptoms, signs, liver function, changes of collagen and the improved function of immunity were studied and analysed. Results The effect of Jiaweihugan capsule on defending liver function,improving symptoms,signs and regulating fibrosis lipid showed significant difference as compared with the control group. Conclution Jiaweihugan capsule can improve liver function, resist inflammatory reaction and fibrosis in liver,its effect is better than Silibinin tablet.

　　Key words Alcoholic liver diseases Jiaweihugan capsule Liver function

　　近年来，酒精性肝病的发病率呈明显增加趋势[1]。对于酒精性肝病的治疗，现代医学尚无特异性的药物治疗方法。现代研究发现中医药治疗酒精性肝病具有明显优势。课题组根据中医理论及多年临床经验，研制了加味护肝胶囊。我们对62例酒精性肝病应用加味护肝胶囊治疗，疗效显著，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　随机选择2006年～2009年青海大学附属医院门诊及住院酒精性肝病患者100例，其中男92例，女7例，年龄25～62岁，平均42±9岁。将此100例患者随机分为治疗组A(62例)，对照组B(38例)，治疗组和对照组中有脂肪肝者分别为12例和7例，肝炎为13例和11例，肝硬变为23例和12例，混合型各为14例和8例。两组病例的年龄、临床表现、实验室检查结果近似，经统计学处理，无显著性差异(P>0.05)。病例选择依据2006年酒精性肝病诊疗指南与非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[2]。 诊断依据[2]：①日饮酒量100 mL以上，且超过5年者或间断日饮酒量在250 mL以上，连续饮用10年者。②临床具有食欲不振、全身乏力、肝区不适、肝脾肿大、皮肤黄染及有蜘蛛痣者。③实验室检查有高脂血症或r-GT、ALT和胆红素超过正常或凝血酶原超过正常者。④B超显示肝脏有脂肪肝改变者。凡具备以上①、④二条，并有②、③条中部分项目不正常者，即确定为酒精性肝病。1周之内曾出现过肠道出血或肝性脑病患者，及其他原因引起的肝硬变和肝癌不列入此研究。

　　1.2 方法

　　A组口服加味护肝胶囊(由青海大学附属医院制剂室配制)，每次4粒，每日3次;B组口服山东康威药业生产的水飞蓟素片[批准文号：ZZ-3604-鲁药准字(2001)第128201号]，每次4片，每日3次。8周为一疗程。治疗8周后，观察两组的一般症状、肝病体征和肝功能指标及透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层黏蛋白(LN)、Ⅲ型胶原(PC-Ⅲ)、肿瘤坏死因子(TNF)的变化。

　　1.3 统计学处理方法

　　采用SPSS软件进行统计分析，计量资料用t检验，计数资料用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 疗效标准[2]

　　临床治愈：主要症状与体征(肝区叩痛、上腹压痛)消失，肝脾肿大回缩至正常范围，有关血清生化指标及影像学检查正常。显效：主要症状与体征消失，肝脾肿大较前回缩1/2以上，有关血清生化指标检查接近正常，影像学检查明显改善。好转：主要症状与体征减轻，肝脾肿大有回缩，有关血清生化指标较前下降，影像学检查有改善。无效：临床症状、体征无明显变化，肝脾无回缩，有关血清生化指标和影像学检查无改善。

　　2.2 治疗效果

　　2.2.1 临床治疗效果：治疗组临床治愈8例，显效40例，好转6例，无效8例，总有效率为87.97%;对照组临床治愈2例，显效12例，好转12例，无效12例，总有效率为68.42%，经统计学处理，P<0.05，具有统计学意义。

　　2.2.2 临床症状改善情况：与B组相比，A组治疗前、后症状改善有显著差异，经统计学处理，具有统计学意义(表1)。表1　加味护肝胶囊治疗酒精性肝病症状改善对比 (略)

　　2.2.3 体征改善情况：与B组相比，A组治疗前后除肝掌、蜘蛛痣外，其余体征改善有显著差异，经统计学处理，具有统计学意义(表2)。表2　加味护肝胶囊治疗酒精性肝病体征改善对比 (略)

　　2.2.4 肝功能指标改善情况： A组治疗前、后以及A、B两组治疗后，经统计学处理，各项肝功能指标均有显著性差异(表3)。

　　表3　加味护肝胶囊治疗酒精性肝病肝功能指标的变化(略)

　　2.2.5 血清肝纤维化指标及相关因子变化情况：A组治疗前、后以及A、B两组治疗后，经统计学处理，肝纤维化指标及相关因子均有显著性差异(表4)。表4　加味护肝胶囊治疗酒精性肝病肝纤维化指标及相关因子的变化(略)

　　3 讨论

　　中医学对酒的认识以及长期大量饮酒对人体的危害性已有比较详细的记载，《本草纲目》提出：“少饮则和血气……多饮则杀人顷刻。”《诸病源候论》云：“酒者水谷之精气也,其性剽悍而有大毒,入胃则酒胀气逆,上逆于胸,内熏于肝胆,故令肝浮胆横。”因此,究本病之成因,多为嗜酒太过,湿热毒邪蕴结体内,损伤肝脾,脾失健运则痰湿内生,肝失疏泄则气血郁滞,日久气血痰互结而成。中医学尚无酒精性肝病的病名，但根据其病因病机及临床主证，可将其归属于伤酒、酒病、酒癖、酒疸、酒鼓等范畴。近年来临床研究侧重在痰湿、肝郁、脾虚、肾虚等致病因素，认为酒伤肝脾，聚湿生痰为发病之关键，而素体禀赋不足，脾胃虚弱为发病之本。由于青海地处高原，气候燥寒，当地居民饮食多以牛羊肉为主，加之喜饮烈性白酒，故我们通过临床观察在本地区符合“酒精性肝病”诊断的患者一般均有不同程度的乏力、自汗及舌体胖大、暗红，舌下脉络多曲迂症状。因此本地区酒精性肝病的发病机制多以气虚血瘀、热毒内盛形式呈现。

　　针对酒精性肝病的中医病机，课题组研制了加味护肝胶囊，方中沙棘益气、养阴、活血，黄芪益气、补血、健脾，西洋参益气养阴、清火生津，白术益气健脾、燥湿利水，水蛭、姜黄破血行气、化瘀消积，三七、丹参活血化瘀，郁金舒肝理气。全方配伍合理，补泻兼施，通过理气调肝，益气健脾，活血化瘀，清热化湿纠正了气滞、血瘀、湿阻、正虚的病理改变，使气血通达，脾健湿化，积块得散，酒毒得解。

　　通过临床观察，加味护肝胶囊用于治疗酒精性肝病，无论是症状、体征的变化，还是肝功能指标的改善皆优于对照组，综合疗效分析，两组病例经统计学处理有显著性差异。本研究表明，加味护肝胶囊具有保护肝细胞、改善肝功能、抑制肝脏炎症反应、抗肝纤维化等作用。

　　现代医学认为，摄入人体内的乙醇主要由肝脏代谢，长期饮酒可影响肝脏代谢而导致酒精性肝病。乙醇主要在肝细胞的乙醇脱氨酶作用下变成乙醛。乙醇在经细胞色素P4502E1(CYP2E1)系统代谢过程中产生的乙醛(作为黄嘌呤氧化酶的底物)和谷胱甘肽迅速结合形成复合物，降低肝细胞内谷胱甘肽的浓度，产生大量氧自由基，使脂质过氧化，破坏细胞膜，影响线粒体对ATP的产生、蛋白质的生物合成和排泌，损害微管，使蛋白质、脂肪排泌障碍，而在肝细胞内蓄积，氧化应激增加，肝再生受抑制。同时，乙醇、乙醛被氧化时，产生大量的还原型辅酶[3]，一方面促进脂肪的合成，另一方面抑制线粒体内脂肪酸的氧化，导致ALP、γ-GT的升高。此外，AST与ALT主要分布于线粒体内，酒精引起的肝损伤破坏了细胞膜的结构，使AST、ALT释放入血，久而久之产生病理性升高。经加味护肝胶囊治疗后ALT、AST、ALP、γ-GT及有关肝损害的指标，治疗组自身对照有显著性差异(P<0.01)，与对照组比较有显著性差异(P<0.01)，说明加味护肝胶囊改善保护肝细胞的机理，可能与其清除氧自由基、减轻脂质过氧化的作用有关。

　　目前认为，长期饮用酒精所引起的空肠G-杆菌生长、肠黏膜屏障损伤以及继发的肠源性内毒素血症，可以激活肝脏Kupffer细胞，释放各种炎症介质，引起肝脏炎症坏死和纤维化，在酒精性肝炎的发生中起重要作用。内毒素，无论体内或体外，均可引起肝细胞损伤、坏死[4，5]。内毒素可与乙醇共同作用活化Kupffer细胞等单核巨噬细胞，最主要通过TNF-α介导，释放包括TNF-α等细胞因子在内的各种炎症介质，损伤肝脏并可能影响肝脏天然免疫系统[6]。脂质过氧化反应对Kupffer细胞和Ito细胞激活起着重要作用[7]，Ito细胞被激活后转化成肌成纤维细胞，分化Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原，肝纤维化时，先是以Ⅲ型胶原增加为主，肝硬化后期以Ⅰ型胶原为主[8]。血清LN和Ⅳ-C反映着肝组织基底胶原更新率和纤维化程度，HA间接反映肝脏功能和早期肝纤维化程度， PC-Ⅲ对诊断和判断肝纤维化程度有较大价值，持续升高提示慢性肝炎的恶化和肝纤维化的发展，下降则表明病情缓解或治疗有效[9，10]。

　　本研究结果提示，治疗组肝纤维化指标(LN、PCⅢ、Ⅳ-C、HA)及TNF治疗前、后对照有显著性差异(P<0.01)，治疗后治疗组与对照组比较有显著性差异(P<0.01)，体现了加味护肝胶囊有改善肝功能、阻止肝脏炎症坏死和逆转肝纤维化的作用。其作用机制可能与改善肝内血液循环，减轻肝细胞变性、坏死及炎症反应有关。其有利于肝内血液循环，减轻病变部位缺血状况，改善肝脏营养及氧的供养，防止肝细胞继续坏死，加速病灶的吸收与修复。

　　现代药理学研究表明[11]：丹参具备明显的扩张血管、降低门脉压及血液粘稠度作用，能改善肝的微循环。丹参、黄芪、白术共同作用可使细胞损伤减轻，并促使坏死肝细胞修复及再生。黄芪有调节免疫、护肝降酶及抗纤维化作用[12]。由于肝内微循环的改善，肝内血流量的增加，给肝组织增加了氧气与能量，并及时清除对肝组织有害的氧自由基，使受损的肝细胞得以修复和再生，因此出现了肝功能好转。动物实验表明，三七、姜黄有抗纤维化、降低门脉压、软肝缩脾作用。丹参、水蛭能明显降低HA、LN水平，抑制纤维生成和促进胶原纤维降解，使肝内Ⅰ、Ⅲ型胶原明显减少。由此可见，加味护肝胶囊对酒精性肝病患者各项指标的明显改善，既与某些药物有效成分的发挥有关,也是诸药协同作用的结果，其药物作用途径可能通过清除氧自由基、减轻脂质过氧化、改善肝内血循环，减轻酒精代谢产物乙醛对肝脏的直接毒性作用，抑制细胞因子TNF-α的产生和释放，祛除炎症介质诱发肝纤维化的因素,减少细胞外基质在肝内的沉积而发挥治疗作用，深入的机理有待进一步研究。

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