单核细胞趋化因子1、碱性成纤维细胞因子与冠脉侧支循环的关系

　　【摘要】 目的：探讨冠心病患者血清单核细胞趋化因子1(MCP-1)、碱性成纤维细胞因子(bFGF)浓度与冠脉侧支形成的关系。方法：根据冠脉造影结果入选80例冠脉严重狭窄的患者，按Rentrop方法冠脉侧支分级：0级(26例)，1级(22例)，2级(18例)，3级(14例)，采用酶联免疫法检测患者血清MCP-1、bFGF浓度。结果：(1) 0级、1级冠脉侧支组患者的MCP-1血清水平[(69.765±32.640) pg/ml、(78.975±37.028) pg/ml]均明显低于2、3级冠脉侧支组患者的[(116.289±30.814) pg/ml、(129.194±45.808 )pg/ml]，P均<0.05;0级、1级冠脉侧支组患者的bFGF血清水平[(20.745±6.888) pg/ml、(22.041±5.175)pg/ml]均显著低于2、3级冠脉侧支组患者的[(27.322±6.136) pg/ml、(32.265±12.038) pg/ml]，P<0.05～<0.01;(2) Spearman相关分析显示：冠脉侧支分级与MCP-1、bFGF血清水平呈明显正相关(r=0.526,0.484, P均<0.01)。结论：在严重的冠心病患者中，MCP-1、bFGF血清浓度与冠脉侧支分级呈明显正相关, 提示MCP-1、bFGF有促进冠脉侧支循环形成的作用。

　　【关键词】 侧支循环;冠状动脉疾病;成纤维细胞因子2

　　Relation between MCP-1、bFGF and coronary collateral circulation in patients with coronary artery disease/HU Dajun, XIE Yong, LI Chuanchang, PU Xiaoqun, YANG Tianlun//Department of Cardiology, the First Hospital of Chenzhou, Chenzhou, Hunan, 410008, China

　　Corresponding author:YANG Tianlun,Email: TLyang2003@yahoo.com

　　Abstract：Objective:To investigate the relation among serum MCP-1、bFGF level and coronary collateral circulation(CCC) in patients with coronary artery disease.Methods:A total of 80 coronary artery disease(CAD)patients with severe coronary stenosis were included according to coronary angiography.CCC degrees were divided into 4 degrees: degree 0 (n=26)、degree 1 (n=22)、degree 2 (n=18)、degree 3 (n=14) by Rentrop way.Serum concentration of MCP-1、bFGF were measured by ELISA. Results: Serum MCP-1 level in patients with CCC degree 0、1 [(69.765±32.640)pg/ml、(78.975±37.028) pg/ml]was decreased as compared with that in CCC degree 2、3[(116.289±30.814)pg/ml、(129.194±45.808) pg/ml]，P<0.05 all. Serum bFGF level in patients with CCC degree 0、1[(20.745±6.888)pg/ml、(22.041±5.175)pg/ml]was decreased as compared with that in CCC degree2、3[(27.322±6.136)pg/ml、(32.265±12.038) pg/ml]，P<0.05～<0.01. The CCC degrees had a significant positive correlation with serum levels of MCP-1、bFGF (r=0.526,0.484, P<0.01 all). Conclusion: In severe coronary artery disease, serum concentration of MCP-1、bFGF have a significant positive correlation with coronary collateral circulation, suggest that MCP-1、bFGF may be factor encouraged coronary collateral circulation.

　　Key words： Collateral circulation;Coronary artery disease; Fibroblast growth factor 2

　　在冠状动脉严重狭窄患者中，约30%的患者因血管病变过度弥漫、远端细或不能耐受手术等原因而不适宜行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)的血运重建，需要其他方法重建血运，如促进冠脉侧支循环(CCC)的形成。CCC可以改善冠心病患者心功能，提高生存率 [1、2]，目前其形成机制尚不完全清楚。动物实验发现碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和单核细胞趋化因子1 (MCP-1)等细胞生长因子可以促进侧支形成[3，4]，但是其与人体冠脉侧支循环的关系尚不清楚。本研究就此进行探讨，为血管再生治疗提供部分理论基础。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　接受选择性冠状动脉造影(CAG)检查的冠心病住院患者80例。入选标准：左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)和右冠状动脉(RCA)三支主要冠状动脉中至少一支直径狭窄≥90%。排除： 近一个月内有心肌梗塞(MI)， 既往曾接受过PCI或CABG治疗， 合并冠状动脉心肌桥或先天性心脏病者，合并瓣膜性心脏病， 合并感染、肿瘤或结缔组织疾病者， 肝、肾功能不全或外周血管疾病者。

　　1.2 病史资料的收集

　　详细采集患者的临床资料，包括性别、年龄、高血压史、糖尿病史、心肌梗塞史、吸烟史、高血脂史、相关用药史、心绞痛病程等。

　　1.3 冠脉造影与影像采集

　　CAG在Philips HC5000 型心血管专用X光机上进行。影像采集3～5个以上心动周期，直到冠状动脉病变和CCC观察清楚或确认无CCC形成;造影过程中出现或怀疑冠状动脉痉挛者，冠状动脉内注射硝酸甘油0.2～0.4 mg。冠脉狭窄程度以造影导管为参照，采用冠状动脉直径减少的百分比定量评价。

　　1.4 冠脉侧支的评价

　　由两位经验丰富的心血管介入治疗医生选择CCC显示最清楚的体位与影像，确定是否有CCC建立，并按照Rentrop[5] 分级方法对CCC进行分级。0级：不能观察到任何侧支循环通道的充盈;1级：可见侧支循环充盈病变血管的分支，但不能充盈心外膜下血管段;2级：侧支循环充盈部分心外膜下血管段;3级：侧支循环充盈整个心外膜下血管段;2级与3级者被认为侧支循环良好，0级与1级者被认为侧支循环不良。

　　1.5 冠脉病变程度评价

　　采用Gensini积分方法[6]评价冠脉病变程度。冠状动脉狭窄直径比例被分为≤25%, 50%, 75%, 90%, 99%, 100%(闭塞)。采用Gensini积分系统，对每支血管病变程度进行定量评定，狭窄<25%为1分，25%～49%为2分，50%～74%为4分，75%～89%为8分，90%～99%为16分，100%为32分(每支初分×评分系数=该支得分)。不同节段冠状动脉评分系数按Gensini标准，如左主干病变：评分系数为5。每例患者冠状动脉病变程度的最终积分为各分支积分之和。

　　1.6 血清标本的收集与检测

　　患者行CAG术前，从股动脉鞘内抽取动脉血5ml于普通无菌试管中，4℃下静置30min后，离心机1500 r/min离心10 min，取血清分装于EP管中，-70℃冰箱保存，待成批后测定bFGF、MCP-1浓度。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清bFGF、MCP-1浓度。检测试剂盒购买于上海森雄科技公司,检测严格按照试剂说明书操作。

　　1.7 统计学方法

　　所有统计分析在SPSS10.0统计软件分析包上完成。正态分布的各统计指标采用均数±标准差(±s)表示，两组间均数比较采用t检验;组间率的比较采用卡方检验，多组间均数间比较采用单因素方差分析和协方差分析;相关性检验采用直线相关分析、Spearman相关分析和偏相关分析，P<0.05为差异有显著性。

　　2 结 果

　　2.1 病例资料

　　80例患者有54例(67.5%)有侧支形成，CCC 0级组26例，CCC 1级组22例，CCC 2级组18例和CCC 3级组14例。各组患者的年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、心肌梗塞、病程及用药等资料差异无显著性(表1),但是随着侧支分级的升高，Gensini积分也有升高趋势，其中CCC 3级组的Gensini积分比CCC 0级组明显升高(P=0.004)。

　　2.2 各级患者的血清MCP-1、bFGF水平

　　见图1，图2。采用单因素方差分析结果发现2、3级侧支组患者的MCP-1、bFGF血清浓度均较0、1级侧支患者明显升高(P<0.05)，经协方差分析调整Gensini积分影响之后，结果显示2、3级侧支组患者的MCP-1、bFGF血清浓度仍较0、1级侧支组有明显升高(P<0.05)。注：与2、3级比较*P<0.05, ** P<0.01表1 冠心病各级侧支病例的资料比较注：与冠脉侧支循环(CCC) 0级组比较△P<0.05，△△P<0.01。

　　2.3 MCP-1、bFGF与冠脉侧支的相关性

　　采用Spearman相关分析发现严重冠心病患者的血清MCP-1浓度与患者的侧支分级呈显著的正相关(r=0.526，P<0.01);血清bFGF浓度与患者的侧支分级也呈显著的正相关(r=0.484，P<0.01)。经偏相关分析平衡Gensini积分、高血压、高血脂、糖尿病等因素后，血清MCP-1、bFGF浓度与患者的侧支分级仍呈显著的正相关(r=0.510、0.478，P<0.01)，见图3，图4。

　　3 讨 论

　　bFGF是一种能广泛促进来源于中胚层及神经外胚层细胞增殖的单体多肽类生长因子，具有广泛的生理功能，在体内促进血管再生。动物实验已表明bFGF可以促进动脉形成[3]，Fleish等研究发现侧支形成良好的患者血清bFGF浓度比侧支形成差者高，并且bFGF浓度与侧支血流指数(CFI)呈正相关性[7]，Lambiase等也发现有侧支者的冠脉窦bFGF水平比无侧支者高[8]。本研究也证实血清bFGF水平在侧支形成良好的冠脉严重狭窄的患者中升高，并与侧支分级呈正相关，与上述报道基本一致,提示bFGF在侧支的形成中起一定作用。但由于最近的bFGF大型随机临床实验结果效果不明显[9]，与动物实验结果相差甚远，促使人们对冠脉侧支形成机制作进一步研究。许多动物研究已证实MCP-1生长因子具有强大的促动脉形成作用[4,10]，和其它已知的细胞因子比较，MCP-1是目前最强有力的促动脉形成肽[11]。Royen等在兔动物研究发现局部给予MCP-1治疗，可以促进兔的侧支循环形成，观察6个月未发现动脉粥样斑块加重[12]，然而MCP-1与人体冠状动脉侧支形成的关系目前尚不清楚。本研究在调整了Gensini积分因素影响后，发现MCP-1血清水平与侧支分级具有正相关性(r=0.510，P<0.01)，随着侧支分级的增加，MCP-1血清水平也不断的升高，提示MCP-1与人体的冠状动脉侧支形成有一定的关系。研究发现在冠状动脉狭窄引起的压力差、剪切应力条件下,可以促使人体内皮细胞的MCP-1 mRNA表达增加[13]，在MCP-1的影响下，循环血液中游弋的单核细胞可有效地吸引在侧支血管聚集，激活的单核细胞能生产层粘连蛋白和大量的生长因子(MCP-1、bFGF等)，这些生长因子启动内皮细胞和平滑肌细胞的增殖与移动、调节细胞外基质降解酶的生产、血管壁弹性成分和基膜的降解、参与血管壁的重塑[14]。

　　因此本研究提示MCP-1、bFGF与人体冠脉侧支循环形成有关。但本研究属于横断面研究，病例数不多，结果有待较大样本或前瞻性研究证实。

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