血清胆红素水平与冠状动脉病变程度的关系

　　作者：方 勇，陈千生，黄国勇，陈开红 作者单位：福建医科大学附属龙岩市第一医院心内科，福建 龙岩 364000

　　【摘要】 目的：研究血清胆红素水平与冠状动脉病变严重程度的关系，为冠心病(CHD)的防治提供新思路和新途径。方法：200例患者按照冠状动脉造影结果被分为CHD组(149例)和非CHD组(51例)，采用钒酸氧化法测定两组患者的血清胆红素水平，比较两组血清胆红素水平差异，采用直线相关分析冠脉病变积分与血清胆红素水平的关系。结果：CHD组血清总胆红素[TBIL,(8.97±1.16) μmol/L∶( 11.58±1.24) μmol/L]、直接胆红素[DBIL,(2.90±0.78) μmol/L∶( 3.78±0.84) μmol/L]水平明显低于非CHD组(P均<0.01)，冠状动脉病变积分与TBIL和DBIL均呈负相关(r=-0.460,-0.772,P均<0.01)。结论：血清胆红素水平与冠状动脉病变严重程度呈负相关，低血清胆红素水平是冠状动脉粥样硬化的危险因素。

　　【关键词】 胆红素;冠状动脉疾病;危险因素

　　Association of serum bilirubin concentration with severity of coronary artery disease/FANG Yong，CHEN Qiansheng，HUANG Guoyong，CHEN Kaihong//Longyan Affiliated Hospital of Fujian medical university, Longyan，Fujian，364000，China

　　Abstract：Objective:To study the association of serum bilirubin concentration with severity of coronary artery disease，and to explore new idea for prevention and therapy of coronary heart disease.Methods: A total of 200 patients who underwent coronary angiography (CAG) to determine severity degree of coronary artery disease were classified as CHD group (149 cases)and non-CHD group(51 cases)，all the objects were tested for serum bilirubin by the vanadic acid hydrocarbonylation.The level of serum bilirubin between the two groups was compared.The association of bilirubin and coronary pathological changes score(CCS)was analyzed by linear correlation analysis.Results: The level of total bilirubin (TBIL)[(8.97±1.16) μmol/L vs.( 11.58±1.24) μmol/L]and direct bilirubin(DBIL)[(2.90±0.78) μmol/L vs.( 3.78±0.84) μmol/L] in CHD group were less than those in non-CHD group (P<0.01 all). Linear correlation analysis show that both TBIL and DBIL had negative correlation with CCS(r=-0.460, -0.772, P<0.01 all)respectively.Conclusion: Serum bilirubin has an inverse association with severity of coronary artery disease，low serum bilirubin concentration is a risk factor of CHD.

　　Key words：Bilirubin;coronary artery disease;Risk factor

　　冠心病(CHD)的病理基础是冠状动脉粥样硬化和动脉内斑块形成。传统观念认为，胆红素是体内血红蛋白的分解代谢废物，具有强细胞毒性，必须排出。血清胆红素水平升高一直作为肝胆疾病和溶血的临床诊断指标。但近年的研究发现，胆红素具有很强的抗氧化能力，能够抑制脂质氧化，清除氧自由基，抑制免疫反应和炎症反应，是机体内清除过氧化脂质和超氧自由基的重要生理抗氧化物质[1]。其正常含量能有效抑制动脉粥样硬化和斑块的形成和发展。胆红素的含量与CHD的发病率呈负相关。因此，血清胆红素水平下降可能是CHD的又一个危险因素[2-4]。本研究从冠状动脉病变严重程度的角度出发，研究胆红素水平与CHD的关系。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选择我院2008年心内科住院病人中行冠状动脉造影的病例200例，按照冠状动脉造影结果分为两组，CHD组和非CHD组。诊断标准依据国际通用的直径法评定冠状动脉狭窄程度，凡狭窄≥50%者定为CHD，<50%者为非CHD。排除标准：(1)血液系统疾病;(2)肝胆系统疾病;(3)心功能不全者及2周之内发生急性心肌梗塞者;(4)风湿、代谢系统疾病;(5)近3个月使用磺胺药、水杨酸类、脂肪酸、胆汁酸等影响胆红素代谢的药物者;(6)合并恶性肿瘤和其他慢性消耗性疾病的患者;(7)依从性差，不能配合进行各项检查者。CHD组：149例，男90例，女59例，平均年龄(57±6)岁。非CHD组：51例，男16例，女35例，平均年龄(55±8)岁。两组病例年龄、性别构成无显著性差异。

　　1.2 研究方法

　　1.2.1 冠脉病变积分(CCS) ：冠状动脉造影采用Judkins法，按常规选择投影体位，必要时加照其他体位。造影结果由2名冠心病介入医生分析完成。冠脉病变的标准为：左主干、左前降支、左回旋支和右冠状动脉至少一支狭窄≥50为阳性;<50 为阴性。采用Gensini积分系统[5]，对每支血管病变定量评定：1%～25%狭窄为1分;26%～50%狭窄为2分;51%～75%为4分;76%～90%为8分;91%～99%为16分;100%为32分。不同分支血管在冠状动脉系统中重要性不同，各有相应的系数，左主干为5;前降支(LAD)近端、左回旋支(LCX)近端、右冠状动脉(RCA)近端为2.5;LAD中段、RCA中段为1.5;LAD远端、LCX中段、远端、RCA远端为1，Gensini分数为动脉狭窄分数与相应系数之积，整个冠状动脉系统Gensini积分为各分支病变Gensini分数之和。

　　1.2.2 血清胆红素测定：所有病例均在冠状动脉造影前1周内检测血清胆红素，所有受检者均禁食12 h以上，于次日清晨取外周静脉血3ml，分离血清，采用全自动生化仪， 用钒酸氧化法测定血清总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL)水平，由TBIL减去DBIL计算出间接胆红素(IBIL)值。

　　1.3 统计学方法

　　计量资料用均数±标准差(±s)表示。经正态性检验CCS呈偏态分布，经对数转换后呈正态分布，记为LNCCS。胆红素与冠状动脉病变程度的关系采用两独立样本t检验、直线相关分析。所有数据用SPSS 12.0软件包进行统计学分析。P<0.05为差异有显著性。

　　2 结 果

　　2.1 两组血清TBIL、DBIL、IBIL水平比较

　　CHD组血清TBIL、DBIL水平明显低于非CHD组(P<0.01)。CHD组IBIL水平稍高于非CHD组，但两组间差异无显著性(P>0.05)。见表1。表1 两组血清胆红素水平的比较(±s，μmol/L)注：与非CHD组比较△△P<0.01。下表同。

　　2.2 LNCCS与胆红素水平的关系

　　双变量分析显示LNCCS与TBIL和DBIL均呈负相关，相关系数分别为r=-0.460(P<0.01)和r=-0.772(P<0.01),见表2。表2 冠脉病变积分与胆红素水平的关系

　　3 讨 论

　　胆红素长期被认为是一种对人体有害的废弃产物。1994年，Schwerther等[1]首次报道低血清胆红素浓度与患CHD的危险程度呈显著负相关，血清胆红素浓度下降50%，发生冠状动脉病变的危险性增加47%。低血清胆红素浓度对CHD的影响相当于吸烟史和高收缩压。本研究显示，CHD组血清TBIL、DBIL水平明显低于非CHD组(P<0.01)。直线相关亦显示LNCCS与TBIL及DBIL均呈直线相关，相关系数分别为r=-0.460(P<0.01)和r=-0.772(P<0.01)。由此可见血清胆红素浓度与冠状动脉病变程度呈负相关。血清胆红素降低CHD发生率的可能机制如下。

　　血清胆红素在生理浓度状态下能够有效地抑制金属离子(Fe2+、Cu2+)催化的低密度脂蛋白(LDL)氧化修饰作用[6]，胆红素能阻止LDL被由2-2-偶氮(2-丙基脒)的双盐酸在37℃产生的氧自由基氧化，从而抑制氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)的形成。胆红素可抑制OX-LDL所诱导的单核细胞的趋化性，阻止脂蛋白在血管沉积，从而延缓血管斑块的形成。

　　胆红素可反馈性增加血红蛋白氧化酶(HO)的活性， HO可以催化血红蛋白生成胆绿素，CO和游离铁，避免其对细胞的毒性损伤。而且通过铁的释放，可加速铁蛋白的合成，后者能保护血管内皮细胞免受氧化损伤。同时CO具有血管舒张作用，它能调节血管的舒缩、血小板聚集及血管平滑肌细胞的增生，而胆绿素和胆红素不仅本身具有抗氧化效应，还可通过抑制蛋白激酶C(PKC)、增强维生素C和维生素E的抗氧化效应等机制，间接发挥细胞保护作用。在人体动脉粥样硬化斑块部位，内皮细胞和平滑肌细胞HO-1被血红蛋白、OX-LDL、缺氧、炎性细胞因子、血管紧张素等多种因素诱导表达，作为一种代偿性抗氧化防御机制。

　　胆红素通过降低补体活性抑制补体参与的免疫反应,抑制体内补体激活与瀑布反应，很可能具有保护内源性组织的作用。胆红素可保护组织细胞免遭补体活化介导的炎性损伤，对防止动脉粥样硬化起到一定作用。

　　胆红素具有直接清除氧自由基的作用，可终止自由基引起的早期损害。其作用机制是当细胞膜上的脂肪酸在氧自由基作用下形成不饱和脂肪酸自由基后，胆红素与之反应形成非自由基产物，阻止不饱和脂肪酸自由基进一步形成过氧化脂质。胆红素降低,将导致体内自由基聚集,促进LDL被氧化成OX-LDL。

　　低血清胆红素水平可致卵磷脂胆固醇酯酰转移酶(LCAT)活性降低, LCAT是一种肝脏源性的可酯化血浆中胆固醇的酶, LCAT活性改变将影响血浆胆固醇的代谢。血清胆红素能促进胆固醇的溶解并经胆道排除,有利于胆固醇的代谢,而低血清胆红素可能有碍胆固醇的溶解和经胆汁清除,从而增加血清胆固醇水平，促进动脉粥样硬化的发生。

　　本研究还显示，DBIL与冠状动脉病变程度呈负相关，而IBIL与冠状动脉病变程度无相关性，可见具有抗动脉粥样硬化、心肌保护作用的是DBIL而非IBIL。这可能与胆红素和葡萄糖醛酸的结合方式有关，具体机制目前尚不明确，有待于进一步的研究。

　　【参考文献】

　　[1]Schwerther HA，Jackson WG.Association of low serum concentration of bilirubin with risk of coronary artery disease[J]. Clin Chem，1994，40：18-23.

　　[2] Greabu M，Olinescu R，Kummerow FA，et al.The levels of bilirubin may be related to an inflammatory condition in patients with coronary heart disease[J].Acta Pol Pharm，2001，58：2225-2231.

　　[3]张 斌，徐 岩.血清胆红素水平与女性冠心病关系的探讨[J].心血管康复医学杂志，2008，17(6)：541-543.

　　[4]任树芝.血清胆红素水平与冠心病关系的探讨[J].心血管康复医学杂志，2006，15(3)：260-261.

　　[5] Gensini GG.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease[J].Am J Cardiol，1983，51：606.

　　[6] Hulea SA，Wasowicz E，Kummerow FA.Inhibition of metalcatalyzed oxidation of lowdensity lipoprotein by free and albumin-bound bilirubin[J].Biochem Biophys Acta，1995，1259(1)：29-38.