激素并缺血预处理对肝硬化肝癌肝脏功能围手术期的保护作用

　　【摘要】 目的： 探讨肝脏功能处于Child B级的肝硬化肝癌患者采用激素并缺血预处理对患者肝功能的影响。方法：分析60例肝功能为Child B级的肝细胞性肝癌合并肝硬化手术切除治疗病例资料，预处理组(激素+缺血预处理)(n=30)，对照组(阻断15～20 min后，给予灌注5 min)(n=30);各组患者均于手术前、手术结束、术后第1、2、3、7、14、21天及出院前测定肝脏功能中天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)指标的变化。结果：预处理组术后肝功能受损程度较对照组明显减轻(P<0.05)。结论：使用入肝血流阻断缺血预处理并给予甲基强地松龙预处理切肝，较单纯入肝血流阻断缺血预处理更有助于减轻手术引起的肝功能损害。

　　【关键词】 肝癌; 肝硬化; 入肝血流阻断; 缺血预处理; 药物预处理

　　in patients with hepatocellular carcinoma and cirrhosisXUE Feng， HAN Na-na, PANG Zuo-liang

　　(Department of Thoracic-Liver Surgery， Affiliated Tumor Hospital，Xinjiang Medical University,

　　Urumqi 830011, China)Abstract: Objective: To explore and study the protective effect on the use of pre-steroids on ischemia/reperfusion induced liver injury about the liver function in Child B class cirrhosis in hepatocellular patients. Methods: Analysis of the sixty patients of liver function as Child B-class Hepatocellular carcinoma with cirrhosis cases of surgical resection. Such as ischemic preconditioning add Methylprednisolone Long group (group A), and control group (group B). Patients in both groups before operation, blocking, blocking, and after 1, 2, 3, 7, 14, 21 days after the determination of liver function transit aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TBIL), direct bilirubin (DBIL), indirect bilirubin (IBIL) targets. Results: After the block and 1, 2, 3, 7, 14, 21 days after the detection of TBIL, DBIL, IBIL, AST and ALT of group A were both significantly lower than those of group B (P<0.05). Conclusions: Ischemic preconditioning add Methylprednisolone Long can more reduce the surgery caused damage to liver function than simple ischemic preconditioning.

　　Key words: hepatoma; cirrhosis; liver devascularization; ischemic preconditioning; pharmacological preconditioning

　　肝脏缺血再灌注损伤防护是目前肝脏外科的研究热点。本研究应用肝脏缺血再灌注损伤的病例，探讨术前应用缺血预处理并给予药物(甲基强地松龙)预处理对肝脏缺血再灌注的保护作用及术后患者肝脏功能情况。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料 我院于2002年6月1日～2003年5月30日及2006年7月1日～2007年12月30日收治的确诊为原发性肝癌(HCC)合并结节性肝硬化术后肿瘤完整切除者共60例，分为两组: 2006年7月1日~2007年12月30日采用入肝血流阻断缺血预处理并激素预处理(预处理组，n =30)：男性16例，女性14例，年龄32～65岁; 2002年6月1日～2003年5月30日期间采用的入肝血流分次阻断(对照组，n=30)：男性17例，女性13例，年龄32～63岁。两组术前都行血常规、肝功能、凝血、B超、CT等检查，术前均行保肝治疗后使肝功能转为Child A级再手术，手术前后的护肝药物治疗均保持一致性。均无远处转移或门静脉主干癌栓，术前明确诊断肝内肿瘤个数为单发，肿瘤最大直径小于10 cm，大于5 cm。两组患者常规检测外周血压、脉搏、氧饱和度，计算并记录术中出血量、输血量、手术起止时间、阻断方法、术中阻断次数、每次阻断时间(精确到分钟)，手术前、手术结束时、术后第1、2、3、7、14、21天、出院前复查肝脏功能。

　　1.2 处理方法 预处理组在手术开始前一次性给予甲基强地松龙 200 mg，静脉推注，进行药物预处理，术中采用间歇第一肝门血流阻断方法，在阻断前我们设计了阻断前缺血预处理方案：第1次给予阻断3 min和灌注2 min，第2次为阻断5 min和灌注2 min，第3次为阻断8 min和灌注2 min，第4次阻断10 min和灌注2 min，以后每次阻断10 min和灌注2 min，直到手术完成。本组30例间歇阻断时间为22～42 min。对照组使用传统阻断方法，采用阻断15～20 min后，给予灌注5 min，即分次给予肝门阻断后直到手术切除病变肝脏组织，阻断前未给予预处理，本组30例阻断时间为33～55 min。

　　1.3 观察指标 天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)，于入院前、手术前、手术结束、术后第1、2、3、7、14、21天及出院前取患者外周静脉血用全自动生化分析仪测定。

　　1.4 统计学处理 采用SPSS13.0软件，根据数据类型，计数资料两组间差异比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，计量资料两个样本采用均数的t检验，多样本均数比较用方差分析，非正态分布使用秩和检验，检验水准α=0.05。

　　2 结果

　　2.1 两组一般资料比较 两组患者临床特征差异无统计学意义(P>0.05)，但两组在手术时间、阻断时间方面差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。 表1 两组一般情况比较

　　2.2 两组术后肝脏功能指标比较 在给予激素加缺血预处理后，术后1、2、3、7 d预处理组与对照组AST、ALT比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其余在相同时间条件下两组差异无统计学意义(表2)。预处理组与对照组比较，两组血清TBIL在术后第1、2、3、7天差异有统计学意义(P<0.05)，两组血清DBIL在术后第2天差异有统计学意义(P<0.05)，两组血清IBIL在术后第3、7天差异亦有统计学意义(P<0.05)，其余在相同时间条件下两组间相比无统计学差异(P>0.05)(表3)。表明缺血预处理并激素预处理对肝脏胆红素水平有一定的影响。表2 两组病例术前、术后AST、ALT指标比较注: 与预处理组比较， *P<0.05

　　3 讨论

　　肝脏缺血再灌注损伤(hepatie isehemia-reperfusion injury HIRI)，通常指休克复苏期、肝脏手术术中夹闭肝蒂或肝移植中离体供肝缺血后重新再灌注所造成的局部和全身的损伤。讫今为止，针对损伤机制的药物预适应和缺血预适应，仍是改善肝脏手术患者临床预后最有希望的措施[1]。

　　糖皮质激素(GCS)是一类甾体皮质醇激索，它具有抗炎、抗体克、抗过敏、免疫抑制等许多独特功能，因此在临床上各科广泛应用。多年来，对使用此类药物病理生理学机理研究亦在不断发展。尽管临床中一直使用糖皮质激素类药物，但在缺血再灌注损伤中的应用一直存在着争议。表3 两组术前、术后TBIL、DBIL、IBIL指标比较注: 与预处理组胆红素比较， *P<0.05 关于甲基强的松龙确实减少炎性细胞因子的作用，近年来的研究己经取得一致的看法。对于甲基强的松龙在肝脏缺血再灌注中使用的时机，1975年Dietzman等[2]通过应用甲基强的松龙30 mg/kg，明显减少了血管收缩现象，因而得以提高转机流量，改善全身灌注效果。Lodge等[3]在手术前8 h给予甲基强的松龙，发现其可以肝脏功能，具有保护作用。Wan等[4]在预充液中加入甲基强的松龙虽然也有作用，但效果不如术前明显。在术前4 h给与皮质类固醇，可以产生明显的抗炎效应[5]。

　　本研究结果表明，从预处理组与对照组术前、术后血清AST、ALT的变化可看出，术后AST、ALT变化明显，预处理组术后第1、2、3、7 天达到高峰，7～14 d左右回复到接近术前水平，对照组中血清AST、ALT在术后14 d时还未恢复至正常水平，两组差异有统计学意义(P<0.05)，其余在相同时间条件下两组差异无统计学意义。可以看出预处理组肝脏功能变化小，恢复较对照组快。

　　激素对肝脏的保护作用机理尚不完全清楚。目前认为，肝脏在缺血及再灌注过程中产生白细胞三烯(TL)、血小板激活因子(PAF)，使白细胞聚集浸润于缺血区，粘附于内皮细胞上，并产生大量氧自由基，后者可氧化膜磷脂中的多不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化反应，引起肝细胞变性坏死。而甲基强的松龙(MPS)是TL强有力的拮抗剂，可抑制细胞膜磷脂酶A2的活性，使膜磷脂不能释放花生四烯酸，从而阻止PAF及前列腺素的合成[6]，进而抑制白细胞在缺血区的聚集，减少因白细胞的浸润所致的氧自由基的产生及随后的脂质过氧化作用，使肝脏缺血及再灌注时细胞的损伤和微血管阻塞得以减轻，肝脏微循环得以改善，达到保护肝脏的目的。

　　本研究结果表明，两组血清TBIL在术后第1、2、3、7天相同时间差异有统计学意义(P<0.05)，两组血清DBIL在术后第2天相同时间差异有统计学意义(P<0.05)，两组血清IBIL在术后第3、7天相同时间差异有统计学意义(P<0.05)，其余在相同时间条件下两组间相比无统计学差异(P>0.05)，也可以说明给予预处理(包括缺血及激素)对肝脏功能有保护作用，能够减低围手术期风险。

　　综上所述，肝切除术在肝脏疾病的治疗中占举足轻重的地位，术中出血的控制又是肝切除术中最关键的环节。肝血流阻断术在控制肝切除术中出血发挥重要作用，选择适当的血流阻断方法、有效的阻断时间才能达到最佳止血效果和最少并发症的发生。随着手术设备、手术方式的不断改进，减少肝切除术出血将会有更多的选择，手术亦会更安全。糖皮质激素尤其是甲基强的松龙，有抗炎、抗休克、抗过敏、免疫抑制等许多独特功能，可明显降低炎症反应，在肝脏手术的应用较少，需要通过大量的临床研究，找到其最佳应用剂量及时间，以最大限度地发挥糖皮质激素的抗炎作用，减轻它的副作用仍需要临床工作者进一步探讨研究。

　　【参考文献】

　　[1] Jaeschke H. Molecular mechanisms of hepatic ischemia-reperfusion injury and preconditioning[J]. A M J Physial Gastrointest Liver Physial, 2003,284(1):G15-16.

　　[2] Dietzman EA, Figueroa I, Lopenz R, et al. Protective effect of steroids on liver ischemia[J]. Am Surg,1975,41(11):683.

　　[3] Lodge AJ, Chai PJ， Daggett CW, et al. Methylprednisolone reduces the inflammatory response to cardiopulmonary bypass in neonatal piglets:timing of dose in important[J].Thorac cardiovase Surg，2002，177:515-522.

　　[4] Wan S， Desmet JM， Antoine M， et al. Steroid administration in heart and heart-lung transplantation:is the timing adequate[J].Ann Thorac Surg，1996，61:674-678.

　　[5] Maley T, Glutta S, Morrison J. Effect of methyprednisolone on pedicted myocardial infarct size in man[J]. Clin Res,1974,22(2):288A.

　　[6] 程 立.病理生理学进展[M].北京：人民卫生出版社，1989:170.