羟丁酸钠对罗哌卡因中毒小鼠惊厥和死亡率的影响

　　【摘要】 　　目的 探讨不同剂量羟丁酸钠对罗哌卡因中毒小鼠惊厥和死亡率的影响。方法 小鼠分4组，每组10只，分别预先腹腔注射3种剂量的羟丁酸钠或等容积的生理盐水，5 min后腹腔注射致惊厥量罗哌卡因，观察小鼠惊厥潜伏期、持续期、惊厥发生率和死亡率。结果 与生理盐水组相比，羟丁酸钠组小鼠惊厥发生率降低，惊厥的潜伏期延长，持续期缩短，死亡率降低。结论 羟丁酸钠能降低罗哌卡因毒性并可呈剂量依赖性地拮抗小鼠罗哌卡因中毒引起的惊厥。

　　【关键词】 惊厥;羟丁酸钠;罗哌卡因;小鼠

　　The effect of sodium oxybate on the convulsion and mortality rate in ropivacaine-poisoned mice

　　ZHAO Juan, ZHAO Zhilong, SHI Wencheng, JIANG Hui, CHEN Hui, SHUAI Fei, CAO Junping

　　(1. Class 2 of Anesthesiology, Grade 2006, Xuzhou Medical College， Xuzhou, Jiangsu 221004, China; 2. Department of Anesthesiology, Xuzhou Medical College)

　　Abstract: Objective To investigate the effect of different doses of sodium oxybate on the convulsions and mortality rate of mice with ropivacaine poisoning. Methods 40 mice were randomized into 4 groups (n=10 each) and received intraperitoneal injections of sodium oxybate of three different doses or the same volume of normal saline, respectively. 5 minutes later, all the mice received an intraperitoneal injection of ropivacaine in a toxic dose and the convulsion latency, duration, seizure incidence and mortality of the 40 mice were observed and recorded. Results Compared with the normal saline group, the sodium oxybate groups had a lower convulsion rate, longer latency of the convulsion, shorter duration and reduced mortality. Conclusion Sodium oxybate could decrease ropivacaine toxicity with a dose-dependent response.

　　Key words: convulsion; sodium oxybate; ropivacaine; mice

　　罗哌卡因(ropivacaine)是一种新的长效酰胺类局麻药，广泛应用于临床麻醉和术后镇痛。罗哌卡因在临床麻醉中的使用剂量很少达到其致惊厥剂量,安全性较高，但一旦发生中枢毒性反应则较强，更应积极处理[1]。传统的抗惊厥药多有较强的呼吸、循环抑制作用,或作用时间较长,常与惊厥后期的“抑制相”叠加而加重抑制。羟丁酸钠(sodium oxybate)为非巴比妥类静脉麻醉药，临床上主要用于静脉诱导麻醉，虽麻醉作用慢而持久，但对呼吸、循环影响小，可避免与惊厥的“抑制相”叠加[2]。近年来有研究表明羟丁酸钠能降低局麻药的毒性[3]，拮抗普鲁卡因中毒所致的惊厥[4]，而其对罗哌卡因致惊厥作用的影响鲜见报道。

　　本实验通过对健康小鼠腹腔注射不同浓度羟丁酸钠和致惊厥量罗哌卡因，观察罗哌卡因致小鼠惊厥的行为学(致惊厥潜伏期、持续期、惊厥数、死亡情况等)，并探讨羟丁酸钠对罗哌卡因致惊厥作用和毒性的影响。

　　1 材料和方法

　　1.1 药品

　　羟丁酸钠由上海旭东海普药业有限公司生产，规格为10 ml：2.5 g，批号为060302。甲磺酸罗哌卡因注射液由江苏恩华药业集团有限公司生产，规格为10 ml：89.4 mg，批号为20070301。羟丁酸钠用无菌生理盐水稀释成所需浓度,罗哌卡因使用原液。

　　1.2 实验动物

　　健康昆明种小鼠，雌雄不拘，体重20～25 g，由徐州医学院实验动物中心提供。

　　1.3 方法

　　按分层随机区组设计将40只小鼠分成4组,每组10只。各组小鼠分别腹腔注射生理盐水(NS组)或50 mg·kg-1 (Q50组)、100 mg·kg-1 (Q100组)、200 mg·kg-1 (Q200组)的羟丁酸钠，注射容积均为0.1 ml·10 g-1,5 min后腹腔注射致惊厥量罗哌卡因0.1 ml·10 g-1(1 s内注射完)。观察小鼠惊厥的潜伏期、持续期、惊厥发生率、死亡率。

　　惊厥判断指标：动物兴奋性明显增高，活动增强，跳跃，奔跑，因肢体痉挛、不能平衡而倒地[5]。惊厥持续时间：从第一次惊厥开始，到末次惊厥结束、能自主活动为止。

　　1.4 统计学处理

　　计量资料均以±s表示,计数资料以百分比表示，用SPSS 16.0软件进行统计学分析。多组间比较采用完全随机设计方差分析,两组间比较采用方差分析中均数的两两比较，多组率的比较采用似然比χ2检验，两组率的比较采用Fisher确切概率法。P<0.05为差异有显著性。

　　2 结果

　　Q50、Q100、Q200组均可降低罗哌卡因中毒小鼠的惊厥率和死亡率，并呈剂量依赖性。Q50组能缩短惊厥持续期(P<0.05)，此时惊厥潜伏期虽略有延长，但差异无显著性(P>0.05);Q100组能延长惊厥潜伏期(P<0.01)，缩短持续期(P<0.01);Q200组小鼠均不发生惊厥。见表1。表1 不同剂量羟丁酸钠对罗哌卡因中毒小鼠惊厥和死亡率的影响(略)

　　3 讨论

　　本实验结果表明羟丁酸钠可剂量依赖性地拮抗罗哌卡因的致惊厥作用，降低死亡率，提示羟丁酸钠对罗哌卡因中毒有保护作用。

　　局麻药选择性抑制大脑抑制性通路，故出现兴奋和惊厥，若血中局麻药浓度高至使兴奋和抑制通路同时受到抑制，则全部中枢神经系统处于抑制状态[6]。抗惊厥是防治局麻药中毒的重要措施之一,可减轻惊厥引起的呼吸困难、缺氧、能量过度消耗和心脏衰竭。因此,很多抗惊厥药具有防治局麻药中毒的作用[7]。

　　常用巴比妥类或苯二氮艹卓类对抗罗哌卡因惊厥，但此二类药物均对呼吸、循环功能有一定抑制作用,常与罗哌卡因惊厥的后抑制作用相重叠而加重对呼吸、循环的抑制。羟丁酸钠对呼吸、循环功能无明显抑制作用,且能改善微循环。

　　羟丁酸钠降低惊厥率表明其对中枢有较强的抑制作用，延长罗哌卡因惊厥发生的潜伏期,可为预防和治疗惊厥发作赢得时间;缩短惊厥持续期可以减轻惊厥造成的损害;降低死亡率表明降低了毒性。

　　实验中还观察到注射小剂量羟丁酸钠不发生惊厥的小鼠比较活跃，活动自如，而注射大剂量羟丁酸钠的小鼠虽然都没有发生惊厥，但都进入睡眠状态。羟丁酸钠是静脉麻醉药，其抗惊厥作用可能与抑制中枢兴奋性神经元有关，至于其确切的作用机制尚有待于进一步研究。

　　【参考文献】

　　[1]金小高,罗爱林.罗哌卡因、布比卡因和利多卡因的中枢神经系统毒性作用及其对脑c-Fos蛋白表达的影响[J].中华麻醉学杂志,2003,23(12):915-916.

　　[2]孟晶,戴体俊,段世明,等.依托咪酯抗实验性惊厥作用及其机制[J].徐州医学院学报,2006,26(1):21-23.

　　[3]戴体俊.麻醉药理学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2008:82-83.

　　[4]钱衡,王亚琴，毛天，等.羟丁酸钠对普鲁卡因惊厥半数有效量的影响[J].徐州医学院学报, 2009,29(3):175.

　　[5]徐叔云,卞如濂,陈修.药理实验方法学[M].3版.北京:人民卫生出版社，2003：863.

　　[6]徐启明.临床麻醉学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2009:104.

　　[7]谢伟斌,戴体俊.咪唑安定对局麻药LD50的影响[J].徐州医学院学报,1998,18(4):266-268.