三维适形放疗加甘氨双唑钠增敏治疗局限晚期非小细胞肺癌的疗效分析

　　【摘要】 目的 研究甘氨双唑钠加三维适形放疗(3DCRT)对局限晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和不良反应。方法 随机将77例局限晚期非小细胞肺癌患者分为三维适形放疗加甘氨双唑钠(CMNa)组(A组)和单纯三维适形放疗组(B组)，评价近期疗效和毒副作用。结果 A组的有效率(CR+PR)明显高于B组，分别为76.9%、52.6%(χ2=4.99，P=0.026);应用甘氨双唑钠后肿瘤病灶完全缓解时的放疗增敏比(SER)为1.21，达部分缓解时为1.40。2组的毒副反应差异无统计学意义。结论 甘氨双唑钠对局限晚期非小细胞肺癌的三维适形放疗有敏感作用,可以提高近期疗效。

　　【关键词】 癌，非小细胞肺;放射疗法，适形;硝基咪唑类

　　WANG Junchao1,　LIU Huizhong1,　HAO Chengcheng1,　TIAN Guangliang1,　WANG Xianglian2

　　(1. Cancer Center, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China;

　　2. Department of Radiotherapy， Huadong Hospital, Fudan University， Shanghai 200040， China)

　　To evaluate the effect and complication of metronidazole amino acidum natrium combined with threedimensional conformal radiotherapy (3DCRT) for local advanced nonsmall cell lung cancer(NSCLC). Methods Seventyseven patients with local advanced nonsmall cell lung cancer(NSCLC) were randomly divided into group A(CMNa+3DCRT)and group B(3DCRT alone). The shortterm response and toxicity of the two groups were observed. Result The response rate (CR+PR) in group A was significantly higher than that in group B (76.9% vs52.6%, χ2=4.99, P=0.026). The sensitization enhancement ratio (SER) after using CMNa was 1.21 and 1.40 when the lesion was complete remission and partial remission. The toxicity in the two groups was not significantly different. Conclusion CMNa has a radiosensitizing effect by improving the shortterm response for patients with local advanced NSCLC with 3DCRT.

　　Key words： Cancer， nonsmall cell lung; Radiotherapy， conformal; Nitroimidazoles 局限晚期非小细胞肺癌(nonsmallcell lung cancer, NSCLC)占非小细胞肺癌病例的70%～80%，局限晚期非小细胞肺癌无法手术切除，在这部分患者中，放射治疗占有重要地位[1]。非小细胞肺癌常规放疗的效果较差，加上大部分局限晚期非小细胞肺癌的肿瘤中心部位存在10%～15%的乏氧细胞，对放射线抗拒，从而使接受单纯放疗的患者因局部复发而治疗失败[2]。本研究分析了甘氨双唑钠联合三维适形放疗对局限晚期NSCLC的治疗效果。

　　1 资料与方法

　　1.1 资料

　　1.1.1 仪器与药品 PRIMUS K型直线加速器系德国西门子公司生产;注射用甘氨双唑钠,250?mg/瓶由广州莱泰制药有限公司提供。

　　1.1.2 研究对象 2006年9月至2008年6月于山东大学齐鲁医院肿瘤防治中心就诊的非小细胞肺癌患者77例，均为病理学(纤维支气管镜活检) 或细胞学(痰脱落细胞或CT引导下肺肿块穿刺细胞学)证实的NSCLC,临床分期为Ⅲ期(ⅢA或ⅢB),纵隔淋巴结的判断以CT扫描为准,最小径≥1?cm为阳性;有三维适形放疗(3 dimensinonal conformal radiation therapy，3DCRT)的适应证，KPS>70分，肝肾功能及白细胞计数、血色素正常，无严重内科疾患，无脑、肝及骨转移等全身情况，年龄<74岁。将患者随机分为甘氨双唑钠加3DCRT治疗组(A组)和3DCRT治疗组(B组)。

　　1.1.3 一般资料 见表1。两组资料无差异(P>0.05)。

　　1.2 方法

　　1.2.1 治疗方法 采用西门子PRIMUS K型直线加速器6MVX线、立体定向放疗体架和三维治疗计划系统。患者取仰卧位，双手交叉上举置于头顶，用热塑体膜固定体位，用于肺癌三维治疗计划的CT扫描层间距为5?mm，定位扫描结束后，将CT图像传输到三维治疗计划系统，由医生逐层勾画出靶体积和危及器官并完成解剖影像的三维重建。根据李万龙等[3]研究结果，临床靶体积(clinical target volume，CTV)鳞癌为大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)加5mm的扩充区，腺癌为GTV加7mm的扩充区。计划靶体积(planning target volume，PTV)根据体位误差和患者的呼吸动度决定。2组均采用3DCRT大野和缩野方法，大野包括原发灶、同侧或对侧肺门及纵隔淋巴引流区，不做纵隔淋巴引流区预防照射。相邻病灶尽量设1个靶区,如相邻的2个病灶距离超过2?cm则设2个靶区，采用4～6个共面固定野和弧形野，90%～95%等剂量线覆盖PTV，单次剂量为3?Gy，5次/周，总剂量36～42?Gy，然后缩野，照射野主要包括原发灶，方法与大野同，单次剂量采用3?Gy，使总剂量控制在60～69?Gy，应用剂量体积直方图(dose volume histogram，DVH)对靶体积、危及器官进行剂量的评价后执行。甘氨双唑钠加3DCRT治疗组于放疗前甘氨双唑钠每次800?mg/m2,加入生理盐水100?mL中,30?min内静脉滴注完,3次/周,于周一、三、五进行;要求用药后1?h内完成放疗。3DCRT治疗组采用单纯三维适形放疗(3DCRT)。

　　1.2.2 观察指标 近期指标：治疗前、治疗中期及治疗结束时分别进行CT检查，测定瘤体最大直径和垂直直径，将其乘积作为判定疗效的基础数据。根据WHO实体瘤疗效判定标准分为完全缓解(complete remission，CR),部分缓解(partial remission，PR),稳定(stable disease，SD)，进展(pregression disease，PD)，CR+PR为有效。放射增敏比：根据国际上增敏比(sensitization enhancement ratio，SER)的定义，达到同样的生物效应在无药与有药时的放射剂量之比，来评价甘氨双唑钠对非小细胞肺癌三维适形放疗的增敏作用。毒副反应按照WHO急性、亚急性不良反应标准和RTOG标准[4]来评价放射性肺炎、放射性食管炎反应、心脏损伤和骨髓抑制的发生率。

　　1.3 统计学处理 应用SPSS13.0统计软件，2组性别比较用χ2检验，临床分期用Wilcoxon秩和检验，年龄和KPS评分用t检验，其率的比较用χ2检验。

　　2 结 果

　　2.1 近期疗效评价 A组患者的CR率和有效率(PR+CR)分别为 12.8%、76.9%，B组患者的CR率和有效率(PR+CR)分别为5.26%、52.6%，2组的差异有统计学意义(χ2=4.99，P=0.026)，见表2。

　　2.2 放疗增敏比(SER) 甘氨双唑钠加3DCRT治疗组患者达到PR时中位照射剂量由3DCRT治疗组的63?Gy减少至45?Gy，达CR时中位照射剂量由69?Gy减少至57?Gy，疗效达PR时SER值为63/45=1.40,达CR时SER值为69/57=1.21，见表3。

　　2.3 毒副反应 常见的毒副反应有放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制和心脏损伤等。A组、B组放射性肺炎、放射性食管炎、心脏损伤和骨髓抑制Ⅰ～Ⅳ级毒副反应分别为12.8%和10.5%，30.8%和34.2%，5.1%和7.9%，23.1%和18.4%;其结果差异均不明显，表明联合甘氨双唑钠未增加放射治疗的毒副反应，详见表4。

　　3 讨 论

　　局部晚期NSCLC占确诊肺癌病例的40%左右,局限晚期不能手术的非小细胞肺癌的治疗至今尚不理想,放疗在局限晚期NSCLC的治疗中占有极为重要的地位,治疗后的5年生存率只有5%左右,中位生存期约6～11个月[5]。治疗失败多数是由于局部未控和转移，Pere等[6]报道局部晚期NSCLC常规放疗后局部未控和复发的几率高达70%左右，其原因是肿瘤的特定血管分布，恶性肿瘤内存在一定比例的乏氧细胞，其对低LET射线抗拒。在常规放疗中，这些细胞乏氧状态改善后仍能繁殖，成为肿瘤治疗后复发和转移的潜在根源[7]。而且正常肺、心脏和食管组织因其耐受剂量的限制，给予较高的照射剂量在常规放疗中比较困难。因此，提高肿瘤剂量的同时增加肺癌乏氧细胞的敏感性，是提高放射治疗效果的主要途径。

　　甘氨双唑钠(CMNa)是我国自行设计、合成、筛选、研制并开发的国家一类新型硝基咪唑类放射增敏剂，基础研究和临床实验验证其对实体瘤的乏氧细胞有明显的增敏作用，而对正常组织无明显影响[8]。甘氨双唑钠具有创新结构,其双咪唑结构具有更强的亲电子作用,氨三乙酸连接形成一个桥式结构,解决了硝基咪唑类化合物的神经毒性问题,并提高了增敏活性，其作用机制主要有：增加乏氧细胞受照射后DNA单链断裂量，抑制单链断裂DNA的修复;其抑制DNA修复酶，特别是聚合酶β，从而抑制肿瘤细胞，特别是乏氧细胞的潜在致死损伤修复和亚致死性损伤修复;这两种机制都可使射线引起的DNA损伤固定，并能特异地作用于乏氧肿瘤细胞，而不会增加射线引起的正常组织和富氧细胞的放射损伤[9]。

　　3DCRT能提高肿瘤放射治疗的增益比，最大限度地提高靶区剂量从而增加肿瘤的局控率,减少靶区周围正常组织和器官的暴露剂量从而减轻放射并发症。因此，3DCRT可将放疗剂量较常规放疗提高，提高局部控制，从而提高生存率。临床研究证明，3DCRT疗效优于常规放疗[10]。放射治疗增益系数(treatment gain factor，TGF)是某种物质引起肿瘤细胞的放射损伤效应与正常组织细胞损伤效应的比值。显然,当TGF值大时,对肿瘤的放射增敏效应也大,而对正常组织的放射损伤则小。从临床应用角度看,只有当放射增敏剂的TGF值大于1时才具有其实用价值。基础研究表明,CMNa的放射增敏比(SER)和TGF值均在2.13以上,其氧效应约为81.5%,并随其浓度的增加而升高,但对正常组织细胞却未表现出明显的放射增敏效应[11]。本研究结果显示，甘氨双唑钠联合3DCRT，提高了Ⅲ期不能手术非小细胞肺癌的的缓解率，与单纯3DCRT相比差异显著(χ2=4.99，P=0.026)，这进一步证明甘氨双唑钠可提高肺癌放疗的近期疗效。疗效达PR和CR时的SER值分别为:1.40和1.21。对甘氨双唑钠的毒副反应，本研究显示，2组患者的放射性肺炎、放射性食管炎、心脏损伤和骨髓抑制差异均无统计学意义，表明甘氨双唑钠是一种安全的药物，并且对肿瘤乏氧细胞有放疗增敏作用，对正常细胞和富氧细胞无效[12]。

　　总之,本研究进一步证实了CMNa提高了局限晚期NSCLC三维适形放疗的近期疗效,在使用过程中,未发现毒副作用，确实是一种低毒高效的放射增敏剂。但其远期疗效以及是否是一种不增加放射剂量而提高疗效的方法，有待随访和临床进一步研究。

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