索拉非尼对不同类型原发性肝癌区域性化疗增效作用观察

　　【摘要】 目的：探讨分子靶向药物对不同病理类型肝细胞肝癌(HCC)经导管肝动脉免疫栓塞(TAIE)或化学栓塞(TACE)治疗的增效作用和不良反应。方法：对不同临床分期和病理类型的HCC分别行TAIE或TACE后，予以索拉非尼口服，每次400 mg，bid。 4~6周后根据RECIST标准进行肿瘤应答的评价，并记录不良反应。结果：本组小癌型、结节型、巨块型及弥散型肝癌均取得较好疗效，其中CR 1例，PR 3例。毒副反应除发热、肝痛、恶心、纳减等栓塞后综合征外，服用索拉非尼后2周均出现不同程度的手足综合征，予以中药煎剂浸泡后缓解。结论：索拉非尼联合TAIE或TACE治疗安全有效，可作为不同型期HCC的标准治疗选择之一。

　　【关键词】 原发性肝癌; 索拉非尼;　经导管肝动脉免疫栓塞;化学栓塞

　　The effect of sorafenib used after TAIE or TACE in hepatocellular carcinoma

　　of different pathologic types

　　YU Zhijian，CAI Wei， YUAN Hongxin，et al (Department of Interventional Radiology，The Affiliated Hospital of Nantong University，Nantong 226001)

　　[Abstract] Objective: To study the synergies and adverse reactions of molecular targeted drugs used after transcatheter arterial immune embolization (TAIE) or transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in hepatocellular carcinoma (HCC) of different pathological types. Methods: Choose patients with HCC on different clinical stages and of different pathological types. After TACE or TAIE respectively, sorafenib is taken orally 400mg, twice a day. After 4-6 weeks, assessed tumor response and recorded adverse reactions according to RECIST criteria. Results: The treatment to patients of small, nodular, massive and diffuse type of hepatocellular carcinoma all had good efficacy, in which CR 1 cases, PR 3 cases. Toxicity beside the embolism syndrome ,such as fever, liver pain, nausea, reduced diet, after taking sorafenib two weeks , all the patients showed varying degrees of hand-foot syndrome, which was alleviated after treated with traditional Chinese medicine by immersing the affect part and taking decoction orally. Conclusion: The treatment that taking sorafenib orally combined with TAIE or TACE is safe and effective, can be used as one of the standard treatments to HCC of different types and on different clinical stages.

　　[Key words] hepatocellular carcinoma; sorafenib; Transcatheter arterial immune embolization ;transcatheter arterial chemoembolization

　　原发性肝癌(HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，也是威胁人类健康的重大疾病。在世界范围的最常见恶性肿瘤中排列第5位。中国肝癌发病占全球的55%，并似有继续升高的趋势[1]。手术切除和肝移植被认为是HCC仅有的根治手段，但只有约15%的患者能够受益。即使获根治性切除，5年复发率高达60%以上。不能切除或已发生远处转移的患者，中位生存期仅几个月而已[2]。

　　索拉非尼(sorafenib,多吉美)是一种靶向作用于RAF激酶和受体酪氨酸激酶的口服多靶点抑制剂。欧美和亚太地区所进行的大规模多中心、前瞻性、随机双盲、安慰剂对照治疗晚期肝癌的Ⅲ线临床研究(SHARP研究和ORIENTAL研究)，均证实索拉非尼能明显延长HCC患者的生存期[3-4]。2007年美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品评价局(EMEA)先后批准该药用于无法手术切除的HCC。美国2008年版NCCN正式推荐索拉非尼作为不能手术肝细胞癌一线治疗用药。最近我国食品药品监督管理局(SFDA)也正式批准用于治疗无法手术切除或远处转移的肝细胞癌[5]。

　　我院2008年2月以来，使用索拉非尼联合经导管肝动脉化学栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治疗小癌型、结节型、巨块型及弥散型等不同病理类型HCC,均获得不同程度良好疗效。

　　1 材料与方法

　　1.1 入选标准 符合中国抗癌协会肝癌专业委员会2000年制定的原发性肝癌诊断标准，并参考BCLC分期，参考2008年美国NCCN肝癌诊治指南[6]。以不适或不能手术治疗，具有可测量病灶，ECOG体力状态评分PS 0~2分，Child-Pugh(CP)评分A或B级，既往未接受过系统治疗，预期存活至少12周的患者纳入。血清学检查甲胎蛋白(AFP)水平进行性升高或升高超过400 μg/L，影像学检查螺旋CT、彩色多谱勒等提示病灶为多血供，动脉阻力指数(RI)>0.50。

　　1.2 治疗方法 常规Seldinger’s股动脉穿刺，将动脉导管插入HCC癌灶的供血动脉，从健择(GEM)、表阿霉素(EADM)、奥沙利铂(L-OHP)、顺氨氯铂(DDP)或丝裂霉素(MMC)中选用二联进行化学栓塞。或选用日达仙(Tα1)与碘化油(LP)充分混和行免疫栓塞。术后第4天左右，待渡过TACE综合征反应期，予以索拉非尼口服，bid，每次400 mg，连续服用。术后定期每周复查血常规，每半月复查肝功能、甲胎蛋白，每月复查肝彩色多谱勒超声，每2个月复查CT，评估治疗效果。

　　1.3 典型病例报告

　　1.3.1 病例1(小癌型) 男，48岁，2008年04月21日入院，住院号：713743，因体检发现肝占位20月入院。2006年8月体检发现肝占位，AFP 2380 μg/L,外院行TACE术后获CR，AFP降至正常。2008年2月18日~4月22日3次AFP检测分别为12.4、20.6、47.6 μg/L，肝功能检查3次均正常范围。MRI示肝右叶异常信号，较二月前病灶明显增大。彩色多谱勒示肝右叶1.4 cm×1.4 cm低回声区，境界欠清，其内见血流信号，动脉阻力指数RI=0.64，考虑小肝癌。4月24日行TACE术，造影示病灶区见肿瘤血管及肿瘤染色等特征性改变。以日达仙3.2 mg+LP 6 ml行免疫栓塞。4天后口服索拉非尼400 mg, bid，连续服用至今，并常规胸腺肽皮下注射，每周2次。2月后复查MRI肝右后叶类圆形异常信号缩小为1.3 cm×1.0 cm，增强后未见强化，多次彩超复查肝内均未见低回声区及异常血流信号(图1)。AFP下降至20 μg/L以下。

　　1.3.2 病例2(结节型) 男，48岁，2008年6月2日入院，住院号：718249。既往有乙型肝炎病史十余年，近二年乏力，AFP低浓度持续阳性，1月前AFP进行性增高，体检复查发现肝占位入院。2007年9月AFP 93.7 μg/L，2008年4月26日~6月8日，AFP由815.6 μg/L→1223.7 μg/L→2313.9 μg/L，CT示肝右叶6.0 cm×4.5 cm低密度灶，增强呈明显强化，右侧肾上腺见结节影，脾大;彩超见肝右叶不均质低回声，病灶内条状血流信号，动脉阻力指数RI=0.78，右肾上腺区见1.0 cm×0.9 cm低回声区。拟诊乙肝后肝硬化合并HCC、脾大、脾亢，并右肾上腺转移。6月9日行TACE+PSAE(部分脾动脉栓塞术)，方案：EADM60 mg,MMC 14 mg+LP 20 ml,行肝动脉、右肾上腺动脉化学灌注，部分加碘油行化学栓塞，并以明胶海绵一块行脾动脉部分栓塞。术后4天开始口服索拉非尼400 mg，bid连续服用至今。术后复查CT示肝右叶4.0 cm×3.0 cm碘油沉积，增强后未见明显强化，双肾上腺未见占位(图2)，AFP降为637~738 μg/L。

　　1.3.3 病例3(弥散型) 男性，42岁，2008年8月6日入院，住院号：725289，因肝区胀痛伴纳减、乏力2月，巩膜黄染1月入院。CT示肝左右两叶多发性占位，彩超报告肝右前叶、右后叶、左外叶见1.4 cm×1.0 cm、3.6 cm×3.2 cm、0.9 cm×0.7 cm低回声区，肝功能转氨酶及胆红素系列均明显异常，AFP 75.4 μg/L，经积极护肝、降酶、退黄等治疗，肝功能各项指标恢复接近正常，但AFP剧增至651.1 μg/L，肝内弥漫性占位有增多、扩大趋势，拟诊乙肝后肝硬化，HCC(弥漫型)。于8月7日、11月3日2次TACE术，方案：GEM 1.4 mg,MMC 12 mg+LP 20 ml，其间对肝内散在癌灶行3次经皮经肝无水乙醇注射术(PEIT),11月5日开始口服索拉非尼400 mg，bid，连续服用。术后1月复查，AFP降为620 μg/L，CT示肝内散在多发LP沉积区，病灶明显缩小，增强后未见强化(图3)。彩超未见肿瘤血供。

　　1.3.4 病例4(巨块型) 女，51岁，2008年8月1日入院，住院号：724864。因右上腹胀痛不适1年伴乏力，加重1周入院。查体肝上界升高至第4肋间，肋下2 cm,质Ⅱ+，轻压痛。化验肝功能谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)等轻度增高，AFP>35350 μg/L，CT及彩超示肝右叶巨大占位，见14.0 cm×10.7 cm低回声区，周边有暗晕，其内见丰富血流信号，呈AV血流频谱，RI=0.56，拟诊HCC(巨块型)。8月4日行TACE术，以GEM 1.0 mg, L-OHP 100 mg作肿瘤供血动脉化学灌注，GEM 0.4 mg, DDP 30 mg+LP 30 ml作化学栓塞，最后用2/3块明胶海绵作近端供血动脉栓塞。8月10日开始口服索拉非尼400 mg, bid。1月后复查AFP降至5892.3 μg/L，CT及彩超均示肝右叶巨块缩小至10.7 cm×7.8 cm，周边境界欠清，其内见大量碘油沉积，未见明显血流信号(图4)。

　　2 结 果

　　2.1 疗效评价 治疗完全缓解(CR)1例，部分缓解(PR)3例，有效率(CR+PR)为100%。

　　2.2 毒副作用 4例患者服用索拉非尼后2周左右均出现不同程度手足综合征，予以中药金银花煎汤浸泡后缓解。3例TACE患者术后出现发热、肝痛、恶心、纳减等栓塞后综合征，予以对症治疗均日渐减轻。未见白细胞、血小板下降等血液系统反应。1例合并脾大、脾亢患者，行肝脾双栓后，白细胞由术前1.9×109/L增加至8.6×109/L，血小板由35×109/L增至68×109/L。

　　3 讨 论

　　肝癌的分子发病机制非常复杂。最新研究结果提示，RAF/MEK/ERK信号传导通路在HCC生成中起重要作用;HCC还可分泌大量促血管生成因子，包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胎盘生长因子(PIGF)、转化生长因子(TGF)等，促进肿瘤血管生长和HCC细胞增殖[7]。

　　索拉非尼是第一个口服双通道、多激酶抑制剂，可靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，同时起到关键的抗肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞增殖双重作用[8]。HCC发生发展按BCLC分期标准可分为0、1、2、>2等不同阶段。PS 0期(超早期，单个结节<2 cm)，肿瘤血管刚刚形成，肝癌细胞成倍增长，从理论上讲应是索拉非尼应用的最佳时机;或者已发展到PS 1~2期(中晚期，多个结节，或已有门静脉侵润、淋巴结甚至肝外转移)，但经手术、放疗、TACE或其它消融治疗，切除或杀灭大量HCC，但残留癌细胞又开始迅速增长，新生肿瘤血管又开始代偿形成，更是索拉非尼治疗的最佳适应症。以上两种临床分期，均列入本组病例的入选标准。

　　小肝癌的研究问世已20多年，由于分子生物学和医学影像学等迅猛发展，其诊断和治疗发生了很大的变迁。由起步阶段的AFP和ALT血清酶学变化的动态分析，发展为AFP和螺旋CT、MRI及肝动脉造影等现代医学影像手段的联合诊断，CTA、CTAP、CTLP等检查已能发现直径1 cm以下的微小肝癌[9]。2006年WHO正式把肿瘤确定为慢性可控制的疾病，强调肿瘤的形成和发展是一个相当漫长的过程，使肿瘤治疗学的内涵有了本质性的变革：(1)策略上将医疗卫生工作重点前移，从源头上遏制肿瘤的发生和发展;(2)方法上从治疗增殖活跃的细胞(细胞毒药物)，到阻断肿瘤发生发展和转导过程中的分子生物学事件，包括基因、受体和激酶等[10]。本组例1就是采用索拉非尼+日达仙TAIE(经肝动脉免疫栓塞)，使小肝癌体积明显缩小接近消失，肿瘤血供消失，AFP降至正常水平，疗效接近CR。

　　TACE是目前临床应用最广泛的介入治疗方法，多项循证医学研究证实，TACE治疗可有效缩小肿瘤，并延长HCC患者生存期。但远期疗效并不乐观，5年生存率低于10%[11]。TACE原理是利用化疗药物与碘油充分混和，对HCC病灶实行化学栓塞，达到导向治疗的目的，部分还利用明胶海绵对近端供血动脉阻断，使HCC坏死、缺血、凋亡。然而另一方面对癌巢远端和近端供血动脉的栓塞，不可避免地会导致HCC和周围肝组织缺氧。多项研究表明，缺氧可以上调VEGF并刺激HCC生长，VEGF过表达及其信号通路的激活，可促进残存HCC进展、转移，从而形成新的癌灶[12]。临床研究亦表明，在对HCC供血动脉阻断后不久，门静脉系统血供即大量恢复，严重影响了对HCC的灭活[13]。

　　本组接受TACE+索拉非尼联合治疗的巨块型、弥散型及结节型伴右肾上腺转移的病例，在HCC中属难治性，均有病程进展快、AFP进行性增高、影像检查示大量肿瘤血管等共同特点，除例四在术中行近端供血动脉明胶海绵栓塞外，对弥散型众多癌结节和肝外转移灶根本无法阻断和栓塞。但术后增强CT和彩色多谱勒检查均证明，大量的肿瘤血供均被成功阻断，或未见彩色血流频谱，术后AFP均显著下降，疗效达PR。证明了索拉非尼可能成为TACE术后抑制VEGF介导血管新生和阻断RAF/MEK/ERK信号转导通路抑制HCC的有力武器。

　　分子靶向治疗开启了肿瘤防治的新领域，索拉非尼与TACE联合应用可能进一步优化对HCC的疗效。本组病例的入选仅根据临床分期标准，并非通过分子标志细分患者亚群，如像曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗Her-2高表达乳腺癌、西妥昔单抗等EGFR抑制剂治疗KRAS野生型转移性结直肠癌那样实行肿瘤个体化治疗。对于上述极具可行性的综合治疗策略，值得进行更多、更深入的实验和临床研究。

　　【参考文献】

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