HIV病毒抑制剂中间体Olivetol的简易合成

　　【摘要】 目的 用简易方法合成Olivetol。方法 以3,5二甲氧基溴苯为原料，经金属化、耦联、脱甲基化反应制得Olivetol。结果 成功地合成了Olivetol，总收率为63.1%;目标化合物的结构经核磁共振氢谱及元素分析确证。结论 本法合成步骤短，反应条件温和，收率较高。

　　【关键词】 Olivetol 3,5二甲氧基溴苯 偶联 合成

　　Facile synthesis of HIV inhibitor intermediate Olivetol

　　YANG Lijuan, WU Liqiang, YANG Chunguang

　　School of Pharmacy, Xinxiang Medical College, Xinxiang 453003，China

　　Abstract: Objective To study the facile synthetic method of Olivetol.Methods Olivetol was synthesized from 3, 5dimethoxybromobenzene through metallation, coupling, demethylation. Results Olivetol was synthesized successfully in a total yield of 63.1%. The structure of the target compound was confirmed by 1HNMR and elemental analysiy. Conclusion This synthetic technique has several advantages of mild condition, convenient operation and high yield.

　　Key words: olivetol; 3, 5dimethoxybromobenzene; coupling; synthesis

　　Olivetol化学名为3，5二羟基戊苯，是一种重要的药物中间体。Olivetol可以和一些抗人体免疫功能低下的药物联合合成抗恶性肿瘤、抗艾滋病毒的药物，还可以用于合成止痛镇静、抗炎、助消化、抗高血压类的药物[1]。最早Olivetol是通过降解由地衣植物中提取出来的地衣酸而得到的，但此法收率很低。本研究拟探讨一种简易合成Olivetol的方法。现报道如下。

　　1 材料与方法

　　1.1 仪器与试剂

　　FTNMR Avance 400核磁共振仪(德国Bruker公司)，EA1110元素分析仪(意大利CarloErba公司)，熔点测定采用毛细管法(温度未经校正)。

　　0.1 mol·L-1四氯合铜酸二锂-四氢呋喃(Li2CuCl4THF)(自制：氯化锂1.70 g与氯化亚铜2.69 g共溶于干燥四氢呋喃200 mL中)，3,5二甲氧基溴代苯(化学纯，上海嘉辰化工有限公司)，氯化锂、氯化亚铜(化学纯，国药集团化学试剂有限公司)，其他试剂(化学纯，市售)。

　　1.2 合成方法

　　1.2.1 合成路线

　　以3,5二甲氧基溴苯为原料，通过格氏反应、催化耦联及脱甲基化等3步反应合成目标化合物(Ⅰ)，合成路线见图1。

　　1.2.2 3，5二甲氧基戊苯(Ⅱ)的合成

　　在氮气保护下，将无水四氢呋喃30 mL、镁带0.527 g (0.022 mol)加到250 mL三口瓶中，搅拌下滴入适量由3，5二甲氧基溴代苯4.34 g (0.02 mol)和四氢呋喃30 mL组成的混合物溶液，加几粒I2引发，保持沸腾，继续滴加适量3，5二甲氧基溴代苯与四氢呋喃组成的混合物溶液，滴毕后回流反应2 h后，在冰水浴冷却下，滴加1溴代戊烷3.02 g(0.02 mol)与0.1 mol·L-1 Li2CuCl4THF 5 mL的混合液，滴加完毕自然升至室温，搅拌6 h后，在0 ℃下补滴0.1 mol·L-1 Li2CuCl4THF 1.25 mL，自然升至室温，反应24 h后用水50 mL中止反应，CH2Cl2萃取，萃取有机相，依次用体积分数为10%的HC1 60 mL、饱和NaC1 60 mL洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶液，得3.16 g黄色油状物Ⅱ，纯度89%(HPLC法)，直接用于下步反应。

　　1.2.3 Olivetol(Ⅰ)的合成

　　在100 mL三口瓶中，加入化合物Ⅱ3.16 g，吡啶盐酸盐23.2 g(0.2 mol)，加热，搅拌回流5 h，反应毕，冷却至室温，加入水30 mL搅拌10 min，用乙醚提取数次，合并有机层，依次用体积分数为10%的HC1 60 mL和水60 mL洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用活性炭脱色后，冷冻，经固化，环己烷重结晶，得2.29 g白色结晶Ⅰ，并经核磁共振氢谱及元素分析确证。

　　2 结果

　　实验得到目标产物(Ⅰ)，总收率为63.1%。化合物(Ⅰ)，白色晶体，m.p.44 ℃～47 ℃。1HNMR (400 Hz,DMSOd6,δ,ppm,TMS):9.05(brs,exch.D2O,2H,3OH,5OH)、6.03(m,3H,2H,4H,6H)、2.31 (t,2H,1′H)、1.62(m,2H,2′H)、1.34～1.20 (m,4H,3′H,4′H)、0.86 (t,3H,5′H);元素分析C11H16O2，理论值(%)：C,73.30;H,8.95;O,17.75。实测值(%)：C,73.32;H,8.96;O,17.72。从以上数据可以确定得到的白色晶体为Olivetol。

　　3 讨论

　　耦联反应合成化合物Ⅱ时，采用3,5二甲氧基溴苯的格氏试剂与1溴代戊烷直接耦联制取，反应收率很低，TLC显示大部分原料未进行反应。本实验中作者采用改进的方法，用Li2CuCl4催化剂促进耦联反应，可以将产率提高到76%，并不易发生自身耦联。

　　脱甲基化反应合成化合物Ⅰ时，通过对氢溴酸、三溴化硼、三溴化铝-苯、吡啶盐酸盐等多种脱甲基体系的考察，发现吡啶盐酸盐脱甲基效果较好，且成本较低。

　　目前，相关文献报道的Olivetol合成路线主要有以下4条：(1) 用3，5二甲氧基苯甲酸为原料，通过酰化、还原、脱甲基得到Olivetol[2];(2)用3，5二甲氧基苯甲酸为原料，通过酯化、酰化、格氏试剂反应、还原、脱甲基得到Olivetol[3];(3)l炔甲基酮与丙二酸钠二乙酯反应生成4戊基6甲基2氧二氢吡喃3羧酸乙酯，然后重排，脱乙酯基后与KOH水溶液共热得到Olivetol[4];(4)用己酰基乙酸乙酯与双烯酮反应生成6戊基2，4二羟基苯甲酸乙酯，然后在碱液中水解，而后加热脱羧基得到Olivetol[5]。第1条路线中所用丁基锂运输储存不方便、成本高;第2条路线比较繁琐;后2条路线所需原料l炔甲基酮和己酰基乙酸乙酯很难得到。本研究参考相关文献[6]，直接用溴代烷烷基化芳环，具有合成步骤短，反应条件温和，收率高的优点，为Olivetol的合成提供了一条新的途径。

　　【参考文献】

　　[1]Barr JR,Murty VS,Yamaguchi K,et al.5Alkylresorcinols from Hakea amplexicaulis that cleave DNA[J].Chem Res Toxicol,1988,1(4):204207.

　　[2]徐宇伦,张龙，金鑫，等.HIV病毒抑制荆中间体3，5二羟基戊苯(Oliveto1)的新合成方法[J].精细化工,2006,23(4)：382385.

　　[3]李文风,王丹,金鑫,等.3，5二羟基戊苯的合成研究[J].化学与生物工程,2006,23(12)：2224.

　　[4]Aggarwal BB,Darnay BG.Tumor necrosis factor receptorIassociated protein kinase and methods of use therefore：USP，6856161,[P].19990105.

　　[5]Martin W.2(NPhenthyl4piperidino)5pentylresorcinol：USP，4180669[P].19791205.