辐射高分子材料制备经皮给药骨架型药物载体水凝胶工艺

　　作者：刘志锋，陈志良，叶文才，李国锋，赵慧男 作者单位：(1.广州军区广州总医院急危重病救治中心，广东 广州 510010;2.南方医院药学部，广东 广州 510515;3.暨南大学药学院中药及天然药物研究所，广东 广州 510632)

　　【摘要】 　　目的 应用辐射化学技术对高分子材料进行辐射交联，制备经皮给药骨架型药物载体——水凝胶。方法 应用45万聚居里钴60(60Co)辐射源，在辐射吸收剂量50 kGY条件下,对含不同浓度聚乙烯醇124(PVA，质量分数为4%～8%)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP，质量分数为2%～6%)的水凝胶准备液辐射24 h，比较不同配比水凝胶的溶胀率、凝胶含量和拉伸强度等特性，以评价高分子材料辐射制备水凝胶的制备工艺。结果 高分子材料准备液经辐射后可交联成质地透明、均匀，含水量极高的水凝胶;水凝胶的溶胀率随处方中PVA的比例减小而增大，凝胶含量则随处方中PVA的比例增加而增大，但二者在考察的配比范围无明显统计学差异(P>0.05)，而PVA的含量则可显著的影响水凝胶的拉伸强度(P<0.01);PVP对水凝胶的各项特性影响不大(P>0.05)。结论 最终认定水凝胶中PVA的含量应不小于8%，PVP含量为质量分数2%的制备工艺，此为进一步制备一系列水凝胶骨架型经皮给药制剂提供了实验基础。

　　【关键词】 辐射交联;水凝胶;经皮给药;高分子材料

　　Study on the preparation of transdermal delivery system with highmolecular materials by radiation chemistry

　　LIU Zhifeng1,CHEN Zhiliang2,YE Wencai3,et al

　　(1.Department of Intensive Care Unit,Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command,Guangzhou 510010,China;2.Department of Medicine,Nanfang Hospital,Guangzhou 510515,China;3.Institute of Chinese Traditional Medicine and Nature medicine,Department of Medicine,Jinan University,Guangzhou 510632,China)

　　Abstract: Objective To study the preparation of the hydrogel,a transdermal delivery system,with high molecule materials which were irradiated by radiation crosslinking technology.Methods High molecule materials were irradiated by 60Co for 24 hours to make the hydrogel.Swelling ratio,gel content and the strength intensity of the hydrogel in two different concentrations of PVA(4%～8%) and PVP(2%～6%) were determined.Results With the radiation crosslinking technology,high molecule materials were made into the hydrogel with transparency,equality and high water containing.Moreover,it was also found that the swelling ratio of the hydrogel increased with the reduction of the proportion of PVA in the materials,and which was converse with the change of the gel content.But there were no statistic significance of the two changes(P>0.05).However,the strength intensity was found to be the critical factor for the shaping of the hydrogel(P<0.01),and no obvious affection to the properties of hydrogel was observed as the changes of the content of PVP(P>0.05).Conclusion The proportion of PVP should be 2%,and the proportion of PVA should not be below 8% as the best formula.Those data provided the experimental bases for further studying and developing series of novel transdermal delivery drug with the hydrogel.

　　Key words: radiation crosslinking technology;hydrogel;transdermal delivery systems;high molecule materials

　　经皮给药系统中，药物载体材料大多以聚合物为基础，它的选择直接影响经皮给药系统的释药速度、药物相容性、稳定性和外观，也影响制剂安全性和毒性[12]。水凝胶(hydrogels)是一种能显著溶胀于水而不溶解于其中的亲水性高分子三维网络状聚合物，具有确定的形状和流动性，同时具有液态和固态2种性能[3]。这种材料含水量高、柔软，具有橡胶般的黏稠性和皮肤亲和性等性质，贴敷于皮肤感觉舒适，尤其贴敷于关节处，不影响关节运动[4]。辐射交联是指通过辐照聚合物使主链线性分子间通过化学键相连接，许多水溶性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺(polyacrylamids,PAM)等均可通过辐射聚合制备成水凝胶，而无须添加引发剂，产物纯净[57]。本研究采用辐射化学技术，探讨辐射高分子材料形成水凝胶的制备工艺，为研制水凝胶经皮给药制剂奠定了实验基础。

　　1 材料与方法

　　1.1 主要仪器与试剂

　　45万聚居里60CO辐射源(广州辐射中心);YG001A型纤维电子强力仪(上海太仓纺织仪器厂);60 mL 索式提取器(芊荟仪器试剂有限公司);9 cm×9 cm×0.2 cm玻璃平板(硅橡胶)模具(自制);聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)，K30(广东汕头市西陇化工厂);聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)124(广东汕头市西陇化工厂);聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)10000，(广东汕头市西陇化工厂);聚丙烯酰胺(polyacrylamids,PAM)，分子量500万以上(天津市科密欧化学试剂开发中心);琼脂(广东省汕头市水产品综合加工厂)。

　　1.2 方法

　　1.2.1 不同配比水凝胶的合成

　　(1)质量分数20% PVA溶液的制备:称取PVA 40 g，加冷蒸馏水至200 g，放置过夜，溶胀。将溶胀的PVA溶液在100 ℃水浴中加热2 h，使溶解。(2)质量分数5% PAM溶液的制备：称取PAM 5 g，加冷蒸馏水至100 g，放置过夜，溶胀。(3)质量分数3%琼脂溶液的制备：称取琼脂3 g，加蒸馏水至100 g，加热至沸腾，使溶解。(4)准备液的制备：取250 mL烧杯3支，分别记录重量，标记为1、2、3号。在烧杯中各加入PEG 1 g，再分别加入PVP 2 g、4 g、6 g，加蒸馏水至30 g，超声溶解。将溶解液中各加入质量分数5% PAM溶液10 g，质量分数3%琼脂溶液10 g，再分别加入质量分数20% PVA溶液40 g、30 g、20 g，蒸馏水加至100 g，搅拌均匀，倾倒入200 mL磨口三角烧杯中，加塞，40 ℃水浴中放置过夜，脱气。3种配比的处方见表1。(5)水凝胶的制备：将准备液放冷，倾倒入自制带有橡胶圈的玻璃板中，再用玻璃平板覆盖，避免产生气泡，夹子加紧。送辐照中心，放源井小井盖辐照，辐射吸收剂量50 kGY,辐射24 h。表1 水凝胶配比处方表 (略)

　　1.2.2 水凝胶性质的检测

　　不同配比水凝胶溶胀率的测定：将样品置于沸水中一定时间后取出，以除去其中的溶胶及可能形成的结晶。测其湿质量为平衡凝胶质量。将凝胶于室温下真空干燥至恒质量，此即为干胶质量，由公式(1)可求得溶胀率S(%)。

　　S=平衡凝胶质量-干胶质量干胶质量×100%(1)

　　不同配比水凝胶凝胶含量的测定：称取一定量的水凝胶样品(Wx)置于索式脂肪抽提器中，用50 mL蒸馏水做溶剂反复抽提48 h，除去溶胶部分，不溶物即为凝胶，于室温下真空干燥至恒质量(Wg)，由公式(2)可计算出凝胶含量(%)。

　　凝胶含量=Wg/Wx×100%(2)

　　不同配比水凝胶拉伸强度的测定：切割1.0 cm×0.5 cm的凝胶，固定在纤维电子强力仪上，打开启动键，直至凝胶断裂，读数，记录强力(N)数据。

　　1.3 统计学处理

　　所有数据用均数±标准差(±s)表示，用Student′s t检验进行显著性分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 不同处方配比水凝胶的制备

　　配比1、配比2和配比3的高分子材料准备液经辐射后可交联成质地透明、均匀，规格为9.0 cm×9.0 cm×0.2 cm，含水量极高的水凝胶(图1A)。将未经辐射的配比1、配比2和配比3的高分子材料准备液60 ℃烘箱中干燥后，可见高分子材料准备液经干燥后虽具有固体形态，但不能保持水分(图1B)。

　　2.2 水凝胶的溶胀率、凝胶含量和拉伸强度测定结果

　　(1)溶胀率：水凝胶的溶胀率按配比增加，但变化趋势不大(P>0.05)，说明水凝胶的溶胀率随处方中PVA比例减小而增大，但在考察范围内变化不大。(2)凝胶含量：1号配比水凝胶的凝胶含量最高，3号配比最低，但整体变化趋势不大(P>0.05)，说明水凝胶的凝胶含量随处方中PVA的减小而增大，但在考察范围内变化趋势不大。(3)拉伸强度：强力即为水凝胶的拉伸强度，能够反应出水凝胶的成型特性;水凝胶的拉伸强度随PVA含量的增加而增加(P<0.01)。见表2。表2 不同配比水凝胶的溶胀率、凝胶含量和拉伸强度比较(略)

　　3 讨论

　　水凝胶的制备方法多种多样，常用的有化学引发剂引发聚合、光化学引发聚合、氧化还原引发聚合和电离辐射聚合等[3,8]。本研究采用辐射聚合方法制备骨架型透皮吸收制剂载体水凝胶。高分子聚合物水凝胶是溶胀于溶剂介质中的聚合物网络，其性能强烈地依赖于聚合物和溶剂介质二者之间的相互作用。溶剂对凝胶网络起到溶胀作用，防止其坍塌成密实的团块，聚合物网络反过来保留溶剂。溶剂与高分子链的亲和性越好，凝胶的溶胀度越大，凝胶的平衡溶胀度与凝胶的交联度密切相关，交联度越小，溶胀度越大。一般来说，凝胶的溶胀经历3个过程：(1)溶剂小分子向网络扩散;(2)溶剂化作用引起高分子链段松弛;(3)高分子链向空间协同扩散伸展。在凝胶溶胀的初始阶段，溶剂分子不容易进入致密的高分子网络，大分子之间相互作用处于支配地位，网络松弛时间较慢，使凝胶的溶胀曲线偏离Fick扩散标准曲线，当凝胶吸收溶剂量少、交联网络间高分子链段松弛时间较快时，凝胶的溶胀主要由扩散控制[910]。由此可见，研究溶剂在凝胶中的溶胀行为对了解共聚物水凝胶的性质及网络结构的关系有重要意义。

　　本实验通过对不同配比的高分子材料准备液进行辐射，制得水凝胶，结果显示，高分子材料准备液经辐射后可交联成质地透明、均匀，含水量极高的水凝胶;而未经辐射的高分子材料准备液不具备固体形态，干燥后虽具有固体形态，但不能保持水分。通过检测3种水凝胶的凝胶含量、溶胀率和拉伸强度的变化，来确定制备空白水凝胶的处方。水凝胶的溶胀率随处方中PVA的比例减小而增大，水凝胶的凝胶含量随处方中PVA的比例增加而增大，但二者在考察的配比范围内影响变化不大。凝胶含量的大小可反应出水凝胶交联度的高低，说明水凝胶的溶胀率随交联度的增大而减小。PVA的含量可显著影响水凝胶的拉伸强度，水凝胶作为经皮给药制剂骨架型药物载体，必须具备一定强度，说明在选择配方时PVA的量至少要达到质量分数8%。由此，最终认定水凝胶中PVA的含量应不小于质量分数8%，PVP含量为质量分数2%的制备工艺，此为进一步制备一系列水凝胶骨架型经皮给药控释型制剂提供了实验基础。

　　【参考文献】

　　[1]叶咏年.透皮给药近况选述[J].天津药学,2001,13(3):13.

　　[2]An NM,Kim DD,Shin YH,et al.Development of a novel soft hydrogel for the transdermal delivery of testosterone[J].Drug Dev Ind Pharm,2003,29(1):99105.

　　[3]祁荣,何仲贵.“智能”水凝胶研究进展及其在医药与生物工程中的应用[J].沈阳药科大学学报,2001,118(16):447 451.

　　[4]罗建斌,方国芳.水凝胶烧伤敷料研究进展[J].生物医学工程学杂志,2004,21(1):456459.

　　[5]翟茂林,哈鸿飞.K型卡拉胶/聚乙烯吡咯烷酮共混水凝胶的辐射合成[J].高分子学报,2000,16(6):663 667.

　　[6]杨华,庄银凤,朱仲祺,等.聚N异丙基丙烯酰胺N乙烯基吡咯烷酮水凝胶的辐射合成及其药物控释性研究[J].河南大学学报：自然科学版,2001,31(1):6770.

　　[7]庄银凤,杨 华,王国伟,等.PNIPAcoHEMA与PNIPAPHEMAIPN水凝胶的辐射聚合与可控缓释研究[J].辐射研究与辐射工艺学报,2004,2(5):266270.

　　[8]Zainuddin D,CooperWhite JJ,Hill DJ.Viscoelasticity of radiationformed PVA/PVP hydrogel[J].J Biomater Sci Polym Ed,2002,13(9):10071020.

　　[9]刘鹏飞,彭 静,吴季兰.辐射交联制备改性CMC水凝胶的溶胀行为研究[J].高分子学报,2002,18(6):756759.

　　[10]杨占山,朱南康,杨淑琴,等.辐射交联的PEO R150溶胀水凝胶膜的理化性能研究[J].同位素,2000,13(1):1217.