舒利迭联合噻托溴铵治疗重度-极重度COPD

　　【摘要】 目的:观察舒利迭联合噻托溴铵治疗重度-极重度COPD的临床疗效。方法:采用随机、双盲、平行对照试验，47例重度-极重度COPD患者分别给予舒利迭(250 μg/50 μg)早晚各一次吸入联合噻托溴铵胶囊(18 μg)或安慰剂每天上午1粒吸入，治疗1年。在治疗前、治疗1月、3月、12后行肺功能检测;同期采用6 min步行距离评价运动能力，圣乔治呼吸问题调查问卷(SGRQ)评价生活质量。结果：在治疗3月及12月联合治疗组FEV1优于对照组 (P均<0.01);在各治疗阶段联合治疗组6 min步行距离及SGRQ总评分均明显优于对照组 (P<0.01)。结论:联合噻托溴铵治疗重度-极重度COPD能增加舒利迭对肺功能和生活质量的改善作用，早期改善COPD的运动耐量，延缓肺功能的下降。

　　【关键词】 COPD;噻托溴铵;舒利迭

　　Salmeterol/fluticasone Propionate Combined Tiotropium Bromide for the Treatment of Severe-to-very severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease LIU Yu-quan,WANG Mei-fang,DU Chun-ling,XIONG Chang,LI Hong-bo,TU Ming-li(Department of Respiratory Medicine,Taihe Hospital,Yunyang Medical College,Shiyan,Hubei 442000,China)Abstract: Objective To evaluate the clinical efficacy of salmeterol/fluticasone propionate(SFC) combined tiotropium bromide in patients with severe-to-very severe chronic obstructive pulmonary disease(COPD). Methods A randomized,double-blind,controlled clinical trial was conducted in 47 stable severe-to-very severe patients with COPD.They were randomly given SFC(250μg/50μg) inhaling twice daily comined with tiotropium bromide(18 μg) or placebo inhaling once every am,which were defined as combined group and control group.The treatment was last for one year.The lung function was detected at 1 month, 3months and 12months after administration,respectively.At the same time points,the movement function was evaluated with 6 minute walk distance(6-MWD) and the quality of life was assessed with St George's respiratory questionaire(SGRQ).Results FEV1 in combined group was significantly superior to that of control group at the time of 3 months and 12 months(allP<0.01).6-MWD and SGRQ score in combined group were significantly superior to those of control group at all the time points(allP<0.01).Conclusion SFC combined with tiotropium bromide could further advance the efficacy of SFC in improving lung function and life quality,early improve the movement tolerance and delay the decrease of lung function in patients with COPD.

　　Key words: Chronic obstructive pulmonary disease;Tiotropium bromide;Salmeterol/fluticasone propionate

　　慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种发病率非常高且严重影响患者生活质量的疾病，同时也是一种可防可治的疾病。《COPD全球防治倡议》[1]推荐Ⅲ级、Ⅳ级COPD患者长期吸入糖皮质激素治疗，而联合吸入长效的β2受体激动剂(LABA)和糖皮质激素(ICS)如舒利迭[沙美特罗(SAL)和丙酸氟替卡松(FP)联合制剂]治疗可以改善患者的健康状况和肺功能[2];噻托溴铵是一种新型长效抗胆碱类药物，能选择性作用于胆碱M1和M3受体，产生强大、持久的支气管扩张作用。Cazzola 等[3]研究指出长效支气管扩张剂沙美特罗和福莫特罗联合噻托溴铵治疗稳定期COPD疗效优于单用任何一种。故评估联合舒利迭和噻托溴铵这两种药物对Ⅲ级、Ⅳ级COPD的疗效具有重要意义。

　　1 资料与方法

　　1.1 实验设计本研究为随机、双盲、平行分组的对照研究，治疗组与对照组例数比为1∶1,采用SAS 810软件产生随机数字表,置入信封密封。受试者按就诊顺序入选,依信封序号随机分配到治疗组或对照组。研究药物外观一致,受试者和研究人员都不清楚受试者药物分组情况。

　　1.2 研究对象入选标准:根据2002年中华医学会呼吸病分会慢性阻塞性肺疾病诊治指南[4]:选择2005年5月-2007年5月在我院确诊为稳定期的Ⅲ级、Ⅳ级COPD患者,男女均可,年龄≥40岁;能正确使用单剂量干粉吸入器(Hand-iHalerTM)并同意进行试验的患者，排除标准参考文献[5]。

　　1.3 退出标准⑴研究期间使用其它可能干扰试验的药物;⑵依从性差：未按方案用药或检查者。

　　1.4 治疗方法筛选合格的患者经清洗期后随机分为2 组:⑴联合治疗组(舒利迭联合噻托溴铵治疗):每天上午通过Hand-iHalerTM装置吸入噻托溴铵胶囊1粒(江苏正大天晴，每粒18 μg) 并于早晚吸入舒利迭(葛兰素史克，FP 250 μg,SAL 50 μg)各一次;⑵舒利迭治疗组(舒利迭组):每天上午通过Hand-iHalerTM装置吸入一粒安慰剂胶囊(江苏正大天晴，两者外观、包装与噻托溴铵胶囊完全相同)，早晚吸入相同规格舒利迭各一次。治疗1年。

　　1.5 随访及观察指标

　　治疗1、3、12月共随访3次。在初次筛选、随访日在用药前行肺功能检测;早上用药3 h后进行6 min步行距离评价运动能力;治疗1、3、12月后用圣乔治呼吸问题调查问卷(SGRQ)评价生活质量及副作用。

　　1.6 统计学处理

　　本研究资料采用SPSS 15.0进行分析。计数资料用χ2检验。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，方差齐则组间采用t检验，组内各时段差异采用方差分析检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　按上述标准共有47例病人入选并完成试验,随机分配到对照组22例，治疗组25例，两组对象在人口学、吸烟史、病史等特征方面具有可比性，资料见表1。

　　表1 两组入选者一般资料比较(略)

　　两组肺功能的变化：两组患者1~3月治疗后 FEV1逐步增加，以联合治疗组增加更为显著，两组间差异具统计学意义(P<0.01);治疗12月后 FEV1增加值回落，但组间差异仍具统计学意义(P<0.01),见表2。

　　表2 两组治疗后FEV1(mL)(略)

　　注：两组比较，*P<0.01

　　治疗后运动耐力指标的变化,两组患者6 min步行距离在治疗后1~3月后6 min步行距离逐步增加，均较治疗前显著增加(P<0.01)，12月后各组6 min步行距离较其治疗3月下降。在各治疗阶段联合治疗组6 min步行距离均较舒利迭组明显延长,且具有显著性差异(P均<0.01),见表3。

　　健康相关生活质量评价,治疗1月后,两组患者SGRQ总评分均较治疗前下降,生活质量明显提高(P均<0.01)。治疗12月后舒利迭组SGRQ总评分较治疗3月上升(P<0.01)，而联合治疗组SGRQ总评分较治疗3月无明显改变 (P>0.05)，二组之间有显著差异(P<0.01)，见表3。

　　在使用药物期间，联合治疗组出现2例口腔溃疡，舒利迭组3例出现口腔溃疡，经对症处理症状消失后仍坚持用药，两组患者均无严重不良事件发生。

　　表3 两组治疗后6分钟步行距离与SGRQ总评分(略)

　　注：两组比较，*P<0.01

　　3 讨论

　　舒利迭能显著改善COPD患者肺功能和减轻其临床症状已在国外临床试验得到证实[2]。本研究发现舒利迭治疗1至3月后，FEV1水平较治疗前分别高出116 mL和145 mL，总SGRQ评分分别下降3.6分和5.4分，进一步验证了其疗效。6 min步行距离在治疗3月后才开始显著增加，表明舒利迭在改善运动耐量方面起效相对缓慢。舒利迭治疗12月后FEV1 和6 min步行距离较3月时明显下降;而生活质量总评分较治疗3月时上升表明舒利迭只能延缓肺功能下降而不能完全阻止其下降。

　　噻托溴铵是第一种长效季铵类抗胆碱能支气管扩张剂，可有效拮抗COPD患者副交感神经受体[6]。COPD部分患者副交感神经功能亢进，植物神经功能失调是COPD发病机制之一。抑制支配支气管平滑肌的迷走神经可以使痉挛的支气管平滑肌舒张,粘液分泌减少，因此M胆碱受体阻滞剂成为COPD指南治疗用药;此外研究还表明噻托溴铵具有抑制气道平滑肌重塑、抗炎的作用[7]。因此成为COPD领域最受欢迎的药物之一。临床研究表明噻托溴铵在改善COPD患者运动耐量、临床症状及肺功能方面有良好的疗效[4,8]，郑劲平等[5]也证实使用噻托溴铵可24 h持续改善COPD患者的呼吸功能,疗效显著且耐受性良好。

　　与本研究类似的长效的β2受体激动剂(LABA)和/或糖皮质激素(ICS)联合噻溴托铵治疗COPD相关报道国内尚罕见[3-5,9]。本研究观察塞托溴铵联合舒利迭治疗对Ⅲ级、Ⅳ级COPD的疗效，发现治疗3月后联合治疗组肺功能较舒利迭组FEV1高出42 mL,治疗12月后联合治疗组FEV1下降幅度较对照组明显减少，说明长期联合噻托溴铵能增加舒利迭对肺功能的改善作用，进一步延缓肺功能的下降。6 min步行距离数据表明舒利迭联合噻托溴铵能更早更有效地改善Ⅲ级、Ⅳ级COPD患者的运动耐量。联合治疗组治疗1月、3月后SGQR总评分较治疗前明显减少，治疗12月后SGQR总评分较其治疗3月时无明显改变，治疗1月、3月、12月各时段观察SGQR总评分改善优于对照组 ，表明联合吸入噻托溴铵能增强舒利迭对COPD患者生活质量的改善作用，且无明显副作用。

　　本研究用舒利迭联合噻托溴铵治疗1年，疗效十分显著，但缺乏大规模多样本的研究，也不排除本地区大多数患者从来没有使用过吸入糖皮质激素，以前也没有接受任何的正规治疗或参入过临床试验这些因素的影响。

　　总之，联合噻托溴铵治疗Ⅲ级、Ⅳ级COPD能增加舒利迭对肺功能和生活质量的改善作用，早期改善COPD的运动耐量，延缓肺功能的下降。

　　【参考文献】

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　　[3] Cazzola M,Centanni S,Santus P,et al.The functional impact of adding salmeterol and tiotropium in patients with stable COPD[J].Respir Med,2004,98(12):1 214-1 221.

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