强的松、N-乙酰半胱氨酸和卡托普利联合治疗特发性肺纤维化

　　【摘要】 目的:探讨强的松、N-乙酰半胱氨酸(NAC)和卡托普利(CPT)联合应用在特发性肺纤维化(IPF)治疗中的价值。方法:将33例IPF患者随机分为三组，对照组(12例)给予强的松常规治疗;联合治疗Ⅰ组(11例)在强的松基础上加用NAC;联合治疗Ⅱ组(10例)在强的松、NAC基础上加用CPT。治疗6个月后观察三组动脉血氧分压(PaO2)，肺总量(TLC)、肺活量(VC)和一氧化碳弥散量(DLco)的变化。结果:在治疗6个月后，联合治疗Ⅱ组PaO2，TLC、VC和DLco占预计值的百分比显著高于对照组和联合治疗Ⅰ组(F=3.956～7.642，P均<0.05)。结论:强的松、NAC和CPT三药联合治疗IPF疗效佳，且安全易耐受。

　　【关键词】 强的松;N-乙酰半胱氨酸;卡托普利;特发性肺纤维化

　　Study on the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis with Prednisone,N-acetylcysteine Combined Captopril ZHU Jian-yong,ZENG Yu-qin,YUAN Liang-jun*,CHEN Gong,WANG Yong-lan,HU Ke4 (Department of Respiratory Medicine,Renmin Hospital,Department of Endocrine Disease,Taihe Hospital,Department of Cardiology,Renmin Hospital,Yunyang Medical College,Shiyan,Hubei 442000;Department of Respiratory Medicine,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan,Hubei 430060,China)Abstract:Objective To explore the clinical efficacy of prednisone,N-acetylcysteine (NAC) combined with Captopril (CPT) in the treament of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).Methods Thirty-three patients with IPF were randomly divided into three groups,prednisone was given in control group(n=12);prednisone and NAC were given in combined groupⅠ(n=11);prednisone,NAC combined with CPT were given in combined groupⅡ(n=10).The changes of arterial partial pressure of oxygen(PaO2),total lung capacity(TLC),vital capacity(VC) and diffusion capacity of carbon monoxide (DLco) in three groups were observed after administration for 6 months.Results The percentages that PaO2,TLC,VC,DLco accounting their predictive values in combined groupⅡ were significantly higher than those of combined groupⅠand control group after 6 months(F=3.956～7.642,allP<0.05).Conclusion Prednisone,NAC combined CPT is effective,safty and easy to tolerant in the treatment of IPF.

　　Key words:Prednisone;N-acetylcysteine;Captopril;Idiopathic pulmonary fibrosis

　　特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种相对常见、预后较差、进行性发展的慢性炎症性间质性肺疾病,主要表现为弥漫性肺泡炎、肺组织结构紊乱和肺纤维化[1]。IPF的治疗传统上以糖皮质激素或联合细胞毒药物为主，但疗效有限。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)能增强抗氧化系统保护肺泡上皮细胞免受氧自由基的损伤，卡托普利(Captopril,CPT)能显著减少肺泡间隔及支气管周围的胶原沉积，抑制肺泡上皮细胞凋亡和纤维性增殖[2]，两药单独用于IPF的治疗均已有报道。而本研究旨在探讨强的松、NAC和CPT联合应用在IPF治疗中的价值，为临床治疗IPF寻找新的有效途径。

　　1 资料与方法

　　1.1 对象与分组

　　研究对象为2005年5月-2008年5月在郧阳医学院附属人民医院及武汉大学人民医院呼吸科就诊的门诊或住院患者，诊断和排除符合中华医学会呼吸病学分会特发性肺间质纤维化诊断标准[1]。33例IPF患者中男18例、女15例，51～77岁，平均年龄(65.7±4.8)岁，病程(6.3±2.9)月。随机分为三组，对照组12例，联合治疗Ⅰ组11例，联合治疗Ⅱ组10例。三组患者在性别、年龄、病程及病情严重程度方面无统计学差异。在研究的过程中，对照组1例因肺部感染和呼吸衰竭死亡;联合治疗Ⅰ组1例失访;联合治疗Ⅱ组1例因不良反应退出。

　　1.2 治疗方法

　　对照组口服强的松片(浙江仙琚制药)常规治疗，起始剂量为0.5 mg·kg-1·d-1,4周后减量为0.25 mg·kg-1·d-1,连用8周后再减量为0.125 mg·kg-1·d-1维持，总疗程6个月。联合治疗Ⅰ组在强的松基础上加服NAC(浙江金华康恩贝生物制药)600 mg，2次/d，连服6个月。联合治疗Ⅱ组在Ⅰ组基础上加用CPT(上海衡山药业)，25 mg，3次/d，连服6个月。

　　1.3 观察指标

　　治疗前后均用9000型血气分析仪(瑞士AVL)进行动脉血氧分压(PaO2)检测和Mastersco肺功能仪(德国JEAGER)进行肺总量(TLC)、肺活量(VC)和一氧化碳弥散量(DLco)的测定。

　　1.4 统计学处理

　　采用SPSS 13.0进行统计分析，组内比较采用配对t检验，三组之间的比较采用方差分析，均数间的多重比较采用Fisher检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 三组治疗前的PaO2及肺功能比较

　　对照组、联合治疗Ⅰ组和Ⅱ组治疗前的PaO2、肺功能结果比较见表1，差异均无统计学意义(F值0.851～2.423，P均>0.05)。

　　2.2 三组治疗6个月后的PaO2及肺功能比较

　　对照组、联合治疗Ⅰ组和Ⅱ组治疗6个月后的PaO2及肺功能比较见表2。与治疗前比较，各组治疗后PaO2，TLC 、VC和DLco占预计值百分比的改善率在4.1%～21.8%之间，差异均具有统计学意义(t值2.678～10.568，P均<0.05)。治疗后三组间比较，各指标的差异也具有显著性(F值3.956～7.642，P均<0.05)，进一步的Fisher检验提示尤以对照组与联合治疗Ⅱ组之间的差异最为显著(t值4.957～12.568，P均<0.01)。

　　表1 三组治疗前的PaO2与肺功能比较(略)

　　表2 三组治疗6个月后的PaO2及肺功能比较(略)

　　注：与对照组比较，#P<0.05，##P<0.01

　　2.3 不良反应

　　对照组、联合治疗Ⅰ组和Ⅱ组治疗前有咳嗽症状的患者分别为8例(61.5%)、7例(63.6%)和6例(60%)，咳嗽的程度均不影响肺功能检查的正常进行。在疗程结束后，对照组和联合治疗Ⅰ组患者的咳嗽均呈现出好转或无效，但在联合治疗Ⅱ组出现咳嗽加重1例而退出，在停用CPT 1月后减轻。对照组、联合治疗Ⅰ组和Ⅱ组在治疗过程中低钾血症的发生率依次为分别为3例(27.3%)、2例(20.0%)和0例。

　　3 讨论

　　IPF是间质性肺疾病中较为常见的一种，近年来发病率日渐增高，在欧洲患病率约为27～29/10万人，出现症状后生存期约为2.5～3.5年[3]，其发病机制涉及免疫炎症反应、肺实质损伤和肺纤维化三个基本环节，病人多死于呼吸衰竭、肺心病。糖皮质激素或细胞毒药物能抑制免疫和炎症过程, 长期以来一直是IPF治疗的传统方案, 但临床上39%～66%的病人使用，仅有20%～30%的IPF患者获益[4]，因此,积极寻找新的治疗方法已成为改善IPF患者预后,提高生存率的迫切需要。

　　研究证实体内氧化-抗氧化系统的失衡可能是肺实质损伤发生IPF的主要机制之一，NAC能在一定程度上改善IPF患者的临床症状和肺功能，其可能的机制有：NAC进入体内后能迅速转化成半胱氨酸, 提高细胞内还原型谷胱甘肽的水平，发挥抗氧化功能从而保护肺组织免受自由基等有害因子的损伤;能明显减少肺损伤后组织中转移生长因子、肿瘤坏死因子等致纤维化因子的生成;对肺间质中成纤维细胞的增生也具有抑制作用[5-6]。

　　肾素-血管紧张素系统的激活在心肌纤维化中的促进作用已得到公认，用血管紧张素转化酶抑制剂预防心肌结构的重建已成为改善心血管疾病预后的一个重要策略。实验表明[7]，肺间质纤维化大鼠模型肺组织内的血管紧张素转换酶含量明显增加，而其催化生成的血管紧张素Ⅱ具有促进成纤维细胞增生和细胞外基质生成的作用，伴随血管紧张素转换酶抑制剂的使用，大鼠肺泡炎和肺纤维化的程度也随之减轻，这为血管紧张素转换酶抑制剂治疗IPF提供了依据。

　　现有的临床研究显示CPT、NAC、安体舒通分别单用或联合糖皮质激素(二药联合)对IPF患者的临床症状能起到一定的缓解作用[8-9]，这为强的松、NAC、CPT三药联合治疗IPF提供了借鉴，但关于其疗效的临床研究国内外尚未见到相关报道。从本研究三组治疗6个月后的血气分析及肺功能比较中可以看出，三种治疗方法的肺容量和弥散功能均有改善，在联合治疗Ⅱ组PaO2及肺功能的改善率约为20%，而在联合治疗Ⅰ组和对照组仅为10%和5%左右。三组之间的显著性差异也说明联合治疗Ⅱ组效果最佳，联合治疗Ⅰ组次之，对照组最差。强的松、NAC、CPT三药联合治疗IPF效果最佳可能与三药联合同时涵盖了IPF发病机制的三个基本环节有关;此外，NAC能够促进痰液排出、改善通气，CPT可部分降低肺动脉压力减轻心脏负荷可能也参与其中。本研究中NAC的剂量明显低于Demedts M研究中欧美人群600 mg，3次/d的用量[7]，同样取得了明显效果，这可能与多药联合及种族差异有关，这也提示在NAC联合治疗IPF的过程中需注意个体差异而无须追求大剂量。在本研究中，除1例因服用CPT咳嗽加重外，三药联合尚未见到其它严重不良反应，相反，在加用CPT后服用强的松所致的低钾血症却大大减少。当然，针对CPT所致的咳嗽在可能的情况下改用血管紧张素受体阻滞剂替代治疗也是不错的选择。

　　综上所述，与单用强的松和强的松联合NAC比较，强的松、NAC、CPT三药联合治疗IPF安全价廉、耐受性好，疗效更佳，但由于本研究样本较少，观察周期较短，IPF发病机制又甚为复杂，关于其远期疗效尚不确切，因此本结果尚需多中心大样本长期研究进一步证实。

　　【参考文献】

　　1] 中华医学会呼吸病学分会.特发性肺间质纤维化诊断和治疗指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志,2002,25:387-389.

　　[2] Ghazi-Khansari M,Mohammadi-Karakani A,Sotoudeh M,et al.Antifibrotic effect of captopril and enalapril on paraquat-induced lung fibrosis in rats[J].J Appl Toxicol,2007,27(4):342-349.

　　[3] Monaghan H,Wells AU,Colby TV,et al.Prognostic implications of histologic patterns in multiple surgical lung biopsies from patients with idiopathic interstitial pneumonias[J].Chest,2004,125(2):522-526.

　　[4] Mapel DW,Samet JM,Coultas DB.Corticosteroids and the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.Past,present,and future[J].Chest,1996,110(4):1 058-1 067.

　　[5] Demedts M,Behr J,Buhl R,et al.High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med,2005,353(21):2 229-2 242.

　　[6] 张景鸿,涂明利,雷怀定，等.N-乙酰半胱氨酸和川芎嗪对博莱霉素诱导的肺纤维化和TGF-β的影响[J].郧阳医学院学报,2006,25(5):264-267.

　　[7] 夏 蕾,徐启勇,叶燕青.卡托普利对大鼠肺纤维化的影响及机制[J].中华结核和呼吸杂志,2004,27(1):62-63.

　　[8] 杨志刚,马希涛，王思勤.N-乙酰半胱氨酸治疗特发性肺纤维化的疗效观察[J].医药论坛杂志报,2008,29(4):18-20.

　　[9] 涂明利,张红梅,刘 培，等.安体舒通联合强的松治疗特发性肺纤维化[J].郧阳医学院学报,2008,27(2):140-142.