银杏叶提取物分散片的处方优化

　　【摘要】 目的 利用正交设计优选银杏叶分散片的最佳处方，制备快速起效、服用方便的银杏叶分散片。方法 以崩解时间为指标，通过调节填充剂、崩解剂、润滑剂的用量，采用正交试验设计筛选最佳处方，以粉末直接压片法制备银杏叶提取物得分散片。 结果 最优处方为A2B2C2，即35%微晶纤维素、35%低取代羟丙基纤维素、1.0%聚乙二醇6000。此处方制备银杏叶分散片工艺简单、硬度适中，其崩解时间、分散均匀度符合中国药典2005年版二部要求。结论 优化所得处方合理，制得的银杏叶分散片具有明显的速释特征。

　　【关键词】 银杏叶提取物;分散片;正交设计

　　Optimization of formulation of Ginkgo dispersible tabletWANG Jianzhu, HAO Jifu, LI Fei, GUO Fengguang, ZHANG Na

　　(Dept.of Pharmacology, Taishan Medical College, Taian 271016, China)

　　Abstract: Objective: To screen the optimum formula for Ginkgo biloba dispersible tablets by orthogonal design and prepare Ginkgo biloba immediate release tablet, which can be released quickly and taken conveniently. Methods: The collapse of metrics, by adjusting the filler, disintegrating agents, lubricants consumption by orthogonal experimental design filtered the best prescription to powder direct compression of Ginkgo biloba extract in tablet. Results: The formulation contained 35% microcrystalline cellulose, 35% Low-Hydroxyupropyl cellulose and 1.0% polyethylene glycol-6000. Conclusion: The immediate release tablet is successfully prepared.The optimized formulation is reasonable and the tablet can be released quickly.

　　Key words:Ginkgo biloba tablet; LHPC; orthogonal design process

　　银杏叶为银杏的干燥叶，其提取物中的主要成分为黄酮类和银杏内酯类，在提取物中的比例分别为25%和6%。现代医学研究证明其具有增加血液流量，抗氧化、清除自由基的作用。临床上主要用于防治冠心病、心绞痛、心肌梗死、脑栓塞、脑血管痉挛、脑外伤后遗症、老年性痴呆及智力减退等疾病。

　　分散片所选择的崩解剂吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不影响水分子的继续渗入和片剂的进一步崩解，故而崩解效果好。本实验以崩解时间为指标，采用正交试验设计方法，考察了崩解剂、填充剂、润滑剂的用量三个因素，优化银杏叶提取物分散片的处方，从而得到银杏叶分散片的最佳处方。

　　1 仪器与试剂

　　1.1 仪器 旋转蒸发器(RE52AB，上海亚荣生化仪器厂);电热恒温干燥箱( 2022AB型，天津市泰斯特仪器有限公司);电热恒温水浴锅(北京长风仪器仪表公司);KDM型调温电加热套(山东甄城光明仪器有限公司); TOP单冲式压片机(上海天凡药剂制造厂);S54 紫外分光光度计(上海棱光仪器厂);RCZ8A型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂);智能崩解仪(天津市天大天发科技有限公司)。

　　1.2 材料和试剂 微晶纤维素(MCC，浙江中药业有限公司);聚乙二醇6000(PEG6000，天津市巴斯夫化工有限公司);无水乙醇(天津市光成化学试剂有限公司);石油醚(天津市得恩化学试剂有限公司);盐酸(莱阳市康德化工有限公司);银杏叶(济南药业集团有限责任公司中药饮片厂);羧甲基淀粉钠;硫酸钙(天津市北方天医化学试剂厂);低取代羟丙基纤维素(LHPC,天津市巴斯夫化工有限公司);结晶三氯化铝(AlCl3·6H2O,天津市巴斯夫化工有限公司)，均为分析纯。

　　1.3 溶液的配制

　　1.3.1 芦丁标准液的配制 精密称取芦丁标准品24.50 mg，用适量75%的乙醇溶解，于50 ml容量瓶中定容备用。

　　1.3.2 样品溶液的配制 精密称取自制银杏叶提取物33.10 mg，用适量75%的乙醇溶解，定容至25 ml备用。

　　1.3.3 人工胃液的配制(含15%乙醇) 精密量取浓盐酸3.10 ml于1000 ml容量瓶中定容，取该溶液765 ml与135 ml无水乙醇混匀备用。

　　1.3.4 结晶三氯化铝(AlCl3·6H2O)溶液的配制 精密称取结晶三氯化铝18.05 mg 于烧杯中加水搅拌溶解，并定容至100 ml备用。

　　2 方法与结果

　　2.1 银杏叶提取物的制备[7] 本实验采用有机溶剂提取法，取粉碎好的干燥银杏叶1000 g，加入4倍量的70%乙醇浸泡过夜，再加入4倍量70%乙醇于70 ℃水浴加热回流3 h趁热抽滤，滤渣重复上述操作，回流时间为2 h，合并2次滤液。将滤液用石油醚萃取3～4次，每次石油醚用量约为滤液体积的1/3，直至水层不含叶绿素为止。将分出的水相用旋转蒸发仪旋转蒸发，同时回收乙醇，当蒸发至剩余少量液体时转入小烧杯中用电加热套继续浓缩至粘稠状，于60～70 ℃干燥箱中烘干得到棕红色粘稠物，即得银杏叶提取物，主要成分为黄酮类化合物。

　　2.2 分散片的制备 根据药物的性质，选用粉末直接压片法制备银杏叶分散片[3]。

　　按处方量取银杏叶提取物、辅料，过120目筛混合均匀，再加入处方量的聚乙二醇6000(PEG6000)过筛混合均匀，压片即得。

　　2.3 辅料筛选实验

　　2.3.1 填充剂的选择 本实验以LHPC为崩解剂制成空白片，分别比较MCC与CaSO4作为填充剂的崩解效果，结果以CaSO4为填充剂所压的片子裂片，故采用MCC作为填充剂。

　　2.3.2 崩解剂类的选择 分别将填充剂(MCC)与不同的崩解剂制成空白片(片子硬度4 kg，平均片重0.50 g)，其崩解时限结果见表1。表1 不同种类崩解剂的空白片的崩解时限

　　从实验数据可看出，可用LHPC或CMSNa：LHPC(1∶3或1∶4)，因增加LHPC的用量对崩解时间的影响不大，为降低成本，增强崩解效果，因此采用两种崩解剂联用比例为1∶3。

　　2.3.3 润滑剂的选择 实验采用1.0%的PEG6000作为润滑剂，以固定漏斗法[10]测定休止角，结果休止角为38°。表明少量PEG6000可改善粉末的流动性，因此采用PEG6000为润滑剂。

　　2.4 各种辅料用量的选择 对银杏叶分散片制备工艺有影响的因素有：崩解剂、填充剂以及润滑剂的用量，以崩解时间为指标采用正交试验设计对影响崩解时间的三个因素进行考察，优选最佳工艺条件。因素水平表见表2，结果见表3。 表2 正交试验因素水平表水平因素MCC用量(%)表3 L9(34)正交试验结果

　　从实验结果可知，对崩解时间影响较大的因素是MCC的用量，对其进行直观分析，可采用的优选方案为A3B3C3。从结果来看，随辅料用量比例的增加崩解时间略有缩短，但两者相差不大，且当PEG6000的用量达到1.5%时出现粘冲现象，考虑到生产成本，选用A2B2C2的条件，即35% MCC、35% LHPC、1.0% PEG6000。

　　2.5 质量控制[11]

　　2.5.1 崩解时限的考察 取6片银杏叶分散片，参照中国药典2005版附录中规定的吊篮法进行检查，各片剂均在3 min内崩解完全，分散均匀性合格、混悬性较好，外观为较均匀的混悬液，符合中国药典2005年版二部分散片项下的要求，提示所筛选的银杏叶提取物分散片处方较为合理。

　　2.5.2 分散均匀性的考察 取分散片2片，置100 ml水中振摇，在(20±1) ℃水中3 min内全部崩解并通过2号筛。

　　2.5.3 硬度的考察 取银杏叶分散片6片，分别在片剂硬度测定仪上测定其硬度，结果见表4。表4 银杏叶分散片的硬度考察结果由上表可知，自制银杏叶分散片的平均硬度为6.52 kg，在此硬度下分散片不出现列片粘冲现象。

　　2.5.4 片重差异的考察 取银杏叶分散片6片，精密称得质量，结果见表5。表5 银杏叶分散片的片重考察结果表5可知，平均片重为(233.0±6.71) mg，中国药典2005版规定片重差异限度为±7.5%，片重差异检查合格。

　　2.5.5 溶出度的测定

　　2.5.5.1 测定波长的选择 对照品测定该药中总黄酮含量，加入1.0 ml AlCl3溶液，定容至10 ml，在200～600 nm波长范围内扫描，样品与对照品有相同的吸收，最大吸收波长281 nm为定量测定波长，其扫描图见图1。

　　图1 芦丁标准品(A)及银杏叶提取物(B)的紫外扫描曲线

　　2.5.5.2 标准曲线的制备 精密量取芦丁标准液0.0、1.0、2.0、3.0、4.0和5.0 ml(标记为0～5号管)，分别置10 ml容量瓶中，加入10%的AlCl3溶液1 ml，以75%乙醇定容，摇匀放置15 min，于281 nm处测定吸收度，以0管作为空白，分别测定其它各管的吸收度，结果表明：芦丁标准液在 0.0490～0.2450 mg·ml-1内，方程符合LB定律，线性关系良好，将浓度(y)对吸收度(x)进行回归得标准曲线方程：y=0.0513x+0.0094，相关系数r =0.9997。

　　图2 芦丁标准曲线

　　2.5.5 测定方法 按《中国药典》2005年版浆法的规定：以900 ml人工胃液为溶出介质，温度为(37. 0±0. 5) ℃，调节转速为150 r/min，分别于30 s、60 s、90 s、2 min、3 min、5 min、10 min、20 min、30 min、40 min时取样10 ml，并同时补充等温溶出介质10 ml，样品立即经0.22 μm微孔滤膜过滤后，加入1 ml AlCl3溶液，用10 ml容量瓶定容，放置15 min后用S54紫外可见分光光度计在281 nm波长处测定吸收度，结果见图3。

　　图3 银杏叶累积溶出百分率曲线

　　结果表明，银杏叶提取物分散片的溶出度在5 min内随时间的延长而增加，5 min后其增加趋势趋于平缓，溶出度符合2005年版《中国药典》3 min内累积溶出百分率达到80%的规定。

　　3 结 论

　　分散片处方设计的原则是使片剂遇水后在尽可能短的时间内形成小颗粒，并形成均匀混悬液。选择能提供快速崩解的适宜的辅料是控制分散片质量好坏的关键。本实验采用粉末直接压片法制备银杏叶分散片，系统地考察了分散片的崩解时间、分散性、溶出度。质量符合中国药典规定，该剂型与普通片剂相比，崩解时间短、溶出度高，可达到快速起效的目的，从而满足了临床用药的需要。其制备工艺简单，采用普通的药用辅料即可制备优良的分散片，是一种值得开发的剂型。

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