肝移植术后巨细胞病毒感染的诊断和治疗

　　【关键词】 肝移植;巨细胞病毒;诊断;治疗

　　Diagnosis and treatment of cytomegalovirus pneumonitis

　　following liver transplantation

　　ZHANG Yong, L Yi, XIE Zhantao, WAN Zhen, HU Liangshuo,YU Liang, LIU Chang, ZHANG Xufeng, MA Feng

　　Department of Hepatobiliary Surgery, the First Affiliated Hospital,Medical School of Xian Jiaotong University, Xian 710061, China

　　ABSTRACT: Objective To study the diagnosis and treatment of cytomegalovirus (CMV) infection after liver transplantation. Methods The clinical data of 111 patients who received liver transplantation from November 2000 to December 2007 in our hospital were analyzed retrospectively. The recipients were diagnosed as having CMV infection by the predisposing factors, clinical symptoms and detection of CMVPP65 and CMVIgM in peripheral blood specimens in combination with chest Xray. The treatment of CMV infection was administration of Ganciclovir. Results Five recipients were diagnosed as having CMV infection, with the incidence of 4.5%. Two were diagnosed as having CMV pneumonitis, with the incidence of 1.8% (40% of the recipients having CMV infection). Two were both improved. Three were diagnosed as having CMV active infection. Two of them were cured and one was improved. Conclusion The detection of CMVPP65 is necessary for early diagnosis and guiding treatment of CMV infection. Ganciclovir can exert significant therapeutic effects on CMV infection.

　　KEY WORDS: liver transplantation; cytomegalovirus; diagnosis; treatment

　　感染和排斥反应是导致肝移植受体死亡和并发症发生的最主要原因。巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染是肝移植术后最常见的感染并发症之一。本文回顾分析我院进行的111例肝移植术后并发CMV感染的诊断和治疗。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　收集我院2000年11月至2007年12月进行的肝移植病例111例(剔除相关资料不完整者)。发现CMV感染5例，其中男4例，女1例。基础疾病分别为：乙型肝炎后肝硬化4例，酒精性肝硬化1例，其中发生肝癌1例。5例均为原位全肝移植。

　　1.2 术后免疫抑制药物的应用

　　术后采用三联免疫抑制治疗，环孢菌素A(CsA)或FK506+麦考酚酸酯(MMF)+类固醇激素。

　　1.3 CMVIgM、CMVPP65和CMVDNA的检测

　　术前常规检测CMVIgM、CMVPP65及CMVDNA;术后对怀疑CMV感染者进行检测。CMVIgM的测定采用酶联免疫吸附法(ELISA);CMVPP65的测定采用间接免疫荧光法(indirect immunofluorescence, IFL);CMVDNA的测定采用聚合酶链反应法(PCR)。对怀疑CMV感染的受体，每周检测1次，根据需要增加检测次数。同时行胸片检查，血、尿、痰的细菌及真菌培养等。

　　1.4 活动性CMV感染的诊断标准

　　依据临床症状、CMVPP65阳性和(或)CMVIgM阳性，并且排除了细菌、真菌、支原体、卡氏肺囊虫及结核等其他感染因素。当CMV侵入肝、肺、胃肠道等组织时，为CMV病[1]。

　　1.5 抗CMV病毒治疗

　　对诊断为活动性CMV感染者，静脉滴注更昔洛韦5.0～7.5mg/(kg·d)，1次/d，据CMVPP65监测结果调整，CMVPP65转阴后2周停药，总疗程一般为2～4周。对诊断为CMV肺炎者，静脉滴注更昔洛韦5.0～10mg/(kg·d)，1次/d，疗程要足，一般4周左右，效果不佳者可再用一个疗程，直至CMVPP65转阴后2周停药。

　　2 结果

　　所收集的111例资料中5例术后发生CMV感染，CMV感染发生率为4.5%;其中2例发生CMV肺炎，CMV肺炎发生率为1.8%(占CMV感染的40%);5例受体术前检查CMVIgM、CMVPP65、CMVDNA和术后CMVIgM均为阴性，术后CMVPP65和CMVDNA均为阳性，分别发生于术后7d、1个月、3个月、4个月、6个月。

　　胸片：2例间质性肺炎，3例肺纹理增重、渗出增多。主要临床表现：咳嗽，气促，呼吸困难，低氧血症，少量白痰，乏力。2例发生急性排斥反应：1例术后10d，1例术后20d。

　　抗CMV病毒治疗及预后：静脉滴注更昔洛韦，活动性CMV感染的3例，2例治愈，更昔洛韦分别应用15、19d，1例好转，但是于更昔洛韦治疗14d时因胆道并发症死亡。发生CMV肺炎的2例均有好转，1例于更昔洛韦治疗7d时因颅内出血死亡，1例于更昔洛韦治疗3d时因经济原因出院。

　　3 讨论

　　CMV感染是临床实体器官移植后最常见的一种机会感染。CMV通常可存在于普通人群中，感染后并不表现出症状，但在免疫缺陷或免疫抑制人群中却有极强的致病性。接受免疫抑制治疗的器官移植受者CMV感染率较普通人群增加1倍，感染的死亡率可达25%，已成为威胁器官移植受者生存的重要原因之一[2]。

　　3.1 肝移植后CMV感染的诊断

　　肝移植术后CMV感染的易感因素包括：①CMV血清学阴性受体接受阳性供体肝脏;②受体术前CMV血清学阳性;③受体输入CMV血清学阳性的血液;④因急性排斥反应接受激素冲击治疗或单克隆及多克隆抗淋巴细胞抗体治疗的受者;⑤再次肝移植受者和因暴发性肝功能衰竭接受肝移植术者[3]。早期的临床表现缺乏特异性，可以表现为呼吸系统异常和全身乏力等。病原学检测是CMV感染诊断的必备条件，包括CMV抗原IEE、PP65检测[4]。目前公认和最常用的检测指标是外周血多形核粒细胞中的晚期抗原结构pp65，有较高的敏感性和特异性，可在出现症状前几天至1周得到阳性结果，利于早期诊断。根椐CMV抗原血症水平可判断是否存在CMV感染，指导治疗。检测CMVDNA或CMVmRNA有利于正确诊断CMV感染。CMV血清抗体检测仅为CMV感染提供间接证据。CMVIgM抗体出现较早，有助于诊断，CMVIgG抗体阳性仅提示曾有CMV感染。

　　肝移植术后CMV感染诊断应根据易感因素、临床表现和实验室检查，并除外其他病原体感染而确定。对于具备前述易感因素的肝移植受者，如出现发热、干咳，经抗细菌和真菌等治疗无效时，应警惕CMV感染，及时进行抗病毒治疗，并做相关病原学和放射学检查，力求及早诊断。因为CMVDNA检测假阳性率较高，容易误诊，本组病例诊断主要依据易感因素、临床症状、CMVPP65阳性和(或)CMVIgM阳性，并且排除了其他感染因素;共有5例术后发生CMV感染，CMV感染发生率为4.5%;其中2例发生CMV肺炎，CMV肺炎发生率为1.8%(占CMV感染的40%)。文献报道CMV感染最常发生于术后3个月内，尤其2～6周[5]，本组病例CMV感染发生在术后7d至6个月，可能与术后感染例数偏少以及未进行常规监测有关。

　　3.2 肝移植术后CMV感染的抗病毒治疗

　　肝移植术后CMV感染的治疗方案包括预防性治疗方案和针对性治疗方案。主张预防性治疗方案者认为：与其他器官移植不同，所有肝移植术后受体均应接受预防性治疗。BADLEY等[6]认为在肝移植术后2次/d静脉滴注更昔洛韦(5mg/kg)，共14d，然后改用口服阿昔洛韦(2g/d)，其预防CMV感染的疗效要较单纯大剂量阿昔洛韦预防显著，甚至对D+/R-的肝移植病人同样有效。国内由于开展肝移植的时间较短，目前尚无成熟的预防性治疗方案。本中心未采用预防性治疗方案，均采用针对性治疗方案。

　　针对性治疗方案采用术后严密监测，在没有排除细菌、真菌、支原体及结核等其他感染因素以前，不进行预防性用药，而对已经排除了以上因素或确诊为活动性CMV感染的受体，更昔洛韦是首选药物[7]，其对CMV有较好的抑制作用，可阻断CMV复制，有效率约为80%，复发率约为20%～30%，抑制CMV的作用是阿昔洛韦的20～100倍。本组5例(100%)治疗均有效，其中2例治愈，3例好转，用药时间最短为3d，最长为19d，治愈者停药后无复发;活动性CMV感染者2例(95.7%)治愈，1例好转(于更昔洛韦治疗14d时因胆道并发症死亡);CMV肺炎者2例(100%)治疗均有效，1例于更昔洛韦治疗7d时因颅内出血死亡，1例于更昔洛韦治疗3d时因经济原因出院。

　　综上所述，应重视术前供受体、术后受者CMV感染的监测，CMVIgM检测对术后CMV的诊治具有一定的指导作用，CMVPP65检测能够对CMV感染患者作出早期诊断并且指导治疗。更昔洛韦能够有效治疗CMV感染。

　　【参考文献】

　　[1]POST AB, MULLIGAN DC, BUSH W. Cost analysis of four strategies for prevention of CMV infection in liver transplant recipients [J]. Transpl Proc, 1998, 30(5):21022103.

　　[2]REINKE P, FIETZE E, ODEHAKIM S, et al. Lateacute renal allograft rejection and symptomless cytomegalovirus infection [J]. Lancet, 1994, 344(89398940):17371738.

　　[3]PAYA CV, WIESNER RH, HERMANS PE, et al. Risk factors for cytomegalovirus and severe bacterial infections following liver transplantation: a prospective multivariate timedependent analysis [J]. J Hepatol, 1993, 18(2):185195.

　　[4]郑树森，蒋智军，徐骁，等. 肝移植术后巨细胞病毒感染的防治研究 [J]. 中华外科杂志, 2005, 43(9):584586.

　　[5]陆敏强，陈规划，何晓顺，等. 肝移植术后巨细胞病毒感染(附31例临床分析) [J]. 中华肝胆外科杂志, 2000, 6(4):3638.

　　[6]BADLEY AD, SEABERG EC, PORAYKO MK, et al. Prophylaxis of cytomegalovirus infection in liver transplantation: a randomized trial comparing a combination of ganciclovir and acyclovir to acyclovir. NIDDK liver transplantation database [J]. Transplantation, 1997, 64(1):6673.

　　[7]VAN DER BIJ W, SPEICH R. Management of cytomegalovirus infection and disease after solidorgan transplantation [J]. Clin Infect Dis, 2001, 33(Suppl 1): 3237.