不同化疗途径对中晚期胰腺癌治疗价值的分析

作者：菅志远， 曾少波， 兰明银， 江 斌， 李 恒， 严 斌， 张 敏    作者单位：郧阳医学院附属太和医院普外Ⅰ科,湖北 十堰 442000

【摘要】 目的：评价不同化疗途径对中晚期胰腺癌的治疗价值。方法：对12例单纯行静脉化疗、13例行区域性动脉化疗，17例区域性动脉化疗联合全身静脉化疗患者的临床受益反应、客观疗效、不良反应以及生存期进行分析。结果：三组病例的临床受益率分别为25.0%、61.5%和76.5%(P＜0.05)；有效治疗率为33.3%、46.2%和64.7%(P＞0.05)；出现严重不良反应的病例分别为3例、1例和1例(P＞0.05)；中位生存时间分别为8.0、9.0、11.5个月(P＜0.05)。结论：区域性动脉化疗联合全身静脉化疗可提高中晚期胰腺癌患者的临床收益率，获得较好疗效，并可延长患者生存期。

【关键词】  胰腺癌 灌注 局部 化学疗法

    Therapeutic Value of Different Chemotherapy Route on the Advanced Pancreatic Carcinoma    JIAN Zhiyuan,ZENG Shaobo，LAN Mingyin,JIANG Bin,LI Heng,YAN Bin,ZHANG Min  (Department of Hepatobiliary Surgery,Taihe Hospital, Yunyang Medical College,Shiyan,Hubei 442000,China)

    Abstract： Objective To evaluate the therapeutic value of different chemotherapy route on the advanced pancreatic carcinoma.Methods Twelve cases were given intravenous chemotherapy,13 cases were given regional arterial chemotherapy,17 cases were given regional arterial chemotherapy combined with intravenous chemotherapy,the clinical beneficial response,objective response, side effects and survival time of all the patients were analyzed. Results The clinical beneficial response rates of three groups were 25.0%,61.5% and 76.5%,respectively (P＜0.05);the effective rates were 33.3%,46.2% and 64.7%,respectively (P>0.05); there were 3,1,1 cases demonstrating serious adverse reaction in three groups,respectively. The median survival time were 8.0,9.0 and 11.5 months,respectively (P＜0.05).Conclusion Regional arterial chemotherapy combined with intravenous chemotherapy could enhance the clinical beneficial response rate and effectively prolong the survival time of patients with advanced pancreatic carcinoma.

    Key words: Pancreatic carcinoma;Regional perfusion;Chemotherapy

     随着手术方式的进步和技术的提高，胰腺癌的手术并发症和死亡率明显降低，但总体预后并没有明显改善，主要原因是大多数患者发现时已是中晚期，无法手术切除。因此，提高胰腺癌的化疗效果对改善预后具有重要作用。近年来药物吉西他滨以及区域性动脉化疗的应用使胰腺癌的化疗效果有了一定的改善，然而目前对区域性动脉化疗的应用时机和次数，以及与全身静脉化疗之间是否可以互补尚缺乏相关的研究。

    我院2003年6月-2008年6月间对42例中晚期胰腺癌患者采用吉西他滨分别进行了单纯静脉化疗、区域性动脉化疗以及区域性动脉结合全身化疗，现报告如下。

    1  材料和方法

    1.1  一般资料

    我科2003年6月-2008年6月共收治无法切除的中晚期胰腺癌患者42例。其中男性25例，女性17例，年龄在42～72岁之间。肿瘤位于胰头部32例，胰体尾部9例，全胰1例。胰腺癌的术前诊断根据患者的临床表现、CT或MRI等影像学检查以及肿瘤标志物（CA199，CEA）等综合判断，其中行姑息手术的34例患者，部分进行了活组织病理检查。姑息手术的方式采用胆肠或/和胃肠吻合术。肿瘤的临床分期采用TNM分期法，42例患者中Ⅲ期18例，Ⅳ期24例。

    1.2  化疗途径和方法

    1.2.1  全身静脉化疗组:12例患者，第一天经外周静脉注入吉西他滨1 000 mg/m2 , 第1～5天连续注入5Fu 600 mg/m2 ,并给予四氢叶酸钙0.2 g/d，同时常规应用护肝对症免疫治疗。患者于化疗结束后1～2 d出院，每月行化疗一次。

    1.2.2  区域性动脉化疗组:13例患者，采用Seldinger 技术，经右侧股动脉插管，先分别行腹腔动脉和肠系膜上动脉造影，根据肿瘤的部位、侵犯范围及血供情况，选择性插管至肿瘤的供血动脉，一次性注入吉西他滨1 000 mg/m2和5Fu 1 000 mg后拔管。每月治疗一次，治疗后行常规的护肝对症免疫治疗,3～5 d后出院。

    1.2.3  区域动脉与全身静脉联合组:17例患者，首先采用区域性动脉化疗的方式行介入化疗2次，于治疗2个月后开始采用全身静脉化疗，每月一次。

    三组患者化疗前均常规行血常规、肝功能，肺部X线片和肝脏胰腺超声或CT、MRI等影像学检查。若患者治疗过程中出现血液系统和肝脏的严重并发症，则先采用粒细胞刺激生长因子皮下注射并行护肝治疗，当白细胞升高大于3.5×109/L且肝功能好转后再行化疗，总治疗次数均为6次。治疗过程中若有恶病质出现，则停止化疗，只行对症支持治疗。三组患者在年龄、性别、肿瘤位置、化疗前临床分期、肿瘤大小以及疼痛分级等方面均无统计学差异(P>0.05)。

    1.3  疗效评价方法

    1.3.1  临床受益反应(clinical benefit response,CBR)：根据患者疼痛、体力状况及体重改变做出评估[1]。

    1.3.2  客观疗效标准：按WHO抗肿瘤药物客观疗效标准评价[2]。

    1.3.3  副反应监测：采用WHO抗肿瘤药物急性与亚急性毒性分级标准进行分级[2],治疗后观察患者的不良反应,主要观察指标包括血液系统、肝功能及胃肠道反应等。按反应最重时的情况记录分析，以Ⅲ和Ⅳ级反应为严重不良反应。

    1.3.4  生存时间分析:生存时间指患者首次就诊至死亡的时间，研究终点为2008年12月31日，到研究终点时患者仍生存者作为截尾数据进行统计分析。

    1.4  统计学处理

    不同治疗方法与临床受益、客观疗效、副反应发生率之间的分析采用χ2检验，与生存时间之间的关系采用KaplanMeier法，生存率曲线的比较用logrank 检验。统计分析采用SPSS 10.0统计软件包完成，以P＜0.05为有统计学意义。

    2  结果

    2.1  临床受益反应

    单纯全身静脉化疗、区域性动脉和区域性化疗联合全身静脉化疗三组病例临床受益率分别为25.0%(3/12)、61.5%(8/13)和75.5%(13/17)(χ2=7.758,P<0.05)。组间比较单纯全身静脉化疗与区域性化疗联合全身静脉化疗两组间差异有显著性(χ2=7.535,P<0.01)，其他组间差异无显著性(P＞0.05)。

    2.2  客观疗效

    根据WHO的客观疗效标准，单纯全身静脉化疗、区域性动脉和区域性动脉联合全身静脉化疗三组病例可评价为有效的例数分别为4例（33.3%）、6例（46.2%）和11例（64.7%），各组间比较差异无显著性(P＞0.05)。

    2.3  毒副反应

    42例患者大部分在化疗后有轻度的消化道反应，部分患者出现血清转氨酶轻度升高和白细胞偏低，经对症治疗后得以控制。共有5例患者出现严重不良反应，其中单纯静脉化疗组3例（25.0%，3/12），2例为严重的消化道反应，1例为白细胞降低；区域性动脉1例（7.6%，1/13）；区域性并全身静脉化疗组1例（5.9%，1/17），均为严重的消化道反应。严重不良反应率无统计学意义(χ2=2.281,P＞0.05)。

    2.4  生存时间

    KaplanMeier法检测三组的中位时间分别为8.0、9.0、11.5个月；由生存曲线（图1）可见区域化疗后全身化疗组的生存时间长于其他两组，logrank检验显示三组间的差异有显著性(χ2=7.824,P=0.002)。

    图1  三组KaplanMeier的生存曲线图

    3  讨论

    近年随着介入和导管技术的进步，胰腺癌的区域动脉化疗广泛开展，有较多的报道认为区域动脉化疗可改善胰腺癌的预后。Homma等[3]报道，经肝动脉、脾动脉进行的区域化疗，可使胰腺癌患者的生存期延长三倍。Ikeda等[4]应用局部动脉持续性化疗并全身化疗治疗晚期胰腺癌17例，有35%的患者肿瘤明显缩小，55%有肝脏转移的患者转移灶明显缩小，认为局部持续灌注化疗药物不但可使原发肿瘤缩小，而且可使转移灶缩小，为一种有效的治疗措施。Ikeda[5]再次采用SPECT/CT系统首先对Ⅳ期胰腺癌的原发和转移结节进行分析，然后局部经动脉持续灌注化疗药物，结果显示热结节的患者客观效果明显好于冷结节的患者，其生存期明显长于冷结节的患者。韩国宏等[6]采用化疗药盒对73例无法切除的胰腺癌患者实施持续区域动脉化疗，完全缓解4例,部分缓解49例,有效率为60.2%，治疗效果优于全身化疗组。

    本组采用一次性动脉化疗的方法反复进行或短时间动脉化疗药物后采用全身静脉化疗的方式进行，其治疗效果优于单纯全身化疗组，与Ikeda[5]的研究结论相似，考虑实体瘤在生长过程中存在间质张力高、血液灌注不良等特征，尤其胰腺癌为少血供肿瘤，且对多数化疗药物表现出异常耐药性，常规全身静脉化疗往往无法在肿瘤内达到有效药物浓度，而局部动脉区域化疗可解决这一问题。本研究未采用动脉化疗的同时行全身化疗，是因为考虑到化疗药物总剂量太大，可能出现严重的不良反应，从而削弱患者的免疫力，降低治疗效果。本组出现严重不良反应的例数低于Meyer等[7]的研究（52.9%），考虑化疗药物总剂量较小有关。

    目前国内外的多数研究只比较了单纯动脉区域化疗或区域化疗同时行静脉化疗的短期疗效，而缺乏对区域化疗联合全身静脉化疗对生存期影响的分析。本组病例显示，区域动脉后联合静脉化疗患者的中位生存期长于单纯区域动脉化疗和全身经脉化疗组。Brunner等[8]也发现局部化疗结合静脉全身化疗可改善胰腺癌患者的生存期，且不增加不良反应的发生率，具体机制尚不清楚，考虑可能的原因为区域化疗可控制肿瘤的增长，而全身静脉化疗对预防肿瘤的全身播散有关。总之，从本研究以及其他作者的结果可以认为，短暂适量的区域动脉化疗比单纯全身化疗对不能切除的胰腺癌患者有更好的疗效，而区域化疗后行全身化疗对延长患者的生存期可能更有意义。

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[5]Ikeda O, Tamura Y, Nakasone Y,et al.Comparison of intrahepatic and pancreatic perfusion on fusion images using a combined SPECT/CT system and assessment of efficacy of combined continuous arterial infusion and systemic chemotherapy in advanced pancreatic carcinoma[J]. Cardiovasc Intervent Radiol,2007,30(5):912-921.

[6]韩国宏，殷占新，孟祥杰，等.经皮左锁骨下动脉化疗药盒植入治疗胰腺癌的临床研究[J].中华消化杂志,2005，25（6）：348-350.

[7]Meyer F, Gebauer T, Grote R，et al.Results of regional chemotherapy using the aortic stopflow technique in advanced pancreatic carcinoma[J].Surg Today,2006,36(2):155-161.

[8]Brunner TB, Tinkl D, Grabenbauer GG,et al.Maintenance chemotherapy after chemoradiation improves survival of patients with locally advanced pancreatic carcinoma: a retrospective analysis of prospectively recruited patients[J].Strahlenther Onkol,2006，182(4):210-215.