脂联素与2型糖尿病合并胆囊结石的相关性研究进展

作者：赵健,张小文    作者单位：昆明医学院第二临床医学院 肝胆外科，云南 昆明 650101

【关键词】  脂联素;糖尿病,2型;胆结石

脂联素是由脂肪细胞分泌的特异蛋白，它的生物学作用及与临床疾病的相关性备受关注[12].胆石症为常见病，近年来在我国的发病率呈上升趋势，近期的尸体检查和B型超声波检查结果显示，糖尿病患者中胆石症的发病率为25％～30%.李晓华等[3]提出糖尿病是胆石症发生的危险因素之一，而Laakso等[4]认为胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能是2型糖尿病患者发生胆石症的危险因素.本文探讨脂联素与2型糖尿病合并胆囊结石的相关性研究进展.

    1  脂联素概述

    1.1  脂联素的结构  脂联素由白色脂肪组织合成和分泌，血浆内质量浓度范围为5～30mg/L，约占血浆总蛋白的万分之一左右.成熟的脂联素蛋白包括1个氨基末端胶原样结构域和1个羧基末端结构上类似于补体C1q的结构域，分子间形成三聚体；具有Adipo1和Adipo2的2种受体，R1主要在骨骼肌表达，R2主要在肝脏表达.人脂联素由244个氨基酸组成，有3种存在形式，即2个三聚体组成的低分子量复合体、6个三聚体组成的高分子量复合体及球形三聚体；基因全长为16kb,位于染色体3q27上,包含3个外显子和2个内含子，该基因编码的脂联素蛋白在血浆中分子质量为27.8ku.

    1.2  脂联素的生物学功能  1)提高胰岛素敏感性.哺乳类动物的内源性脂联素转录翻译形成的最初蛋白质分子经羟化及糖基化等修饰后产生8种异构体形式，其中6种是与类胶原区68,70,80,104位点的赖氨酸残基发生糖基化修饰，而糖基化脂联素具有提高胰岛素敏感性的作用[5].2)改善胰岛素抵抗.脂联素与胰岛素敏感性之间存在较大的相关性，胰岛素抵抗程度越高，血浆脂联素水平越低，反之脂联素水平则升高.胰岛素增敏剂噻唑烷酮类药物可提高正常人、肥胖及2型糖尿病患者血浆脂联素水平[6]，其机理与激活脂联素启动子及扭转肿瘤坏死因子α对脂联素抑制作用有关.3)抗炎作用.脂联素在体外可抑制肿瘤坏死因子α和一些黏附分子的表达.Yokato等[7]认为，脂联素对免疫炎症起负调控作用，脂联素的受体之一为巨噬细胞表面CIq受体，脂联素通过抑制粒单细胞系、粒细胞系及单核巨噬细胞系集落的成长而在慢性炎症中起作用，通过抑制成熟巨噬细胞的功能对抗急性炎症反应；同时脂联素可抑制脂多糖诱导的肿瘤坏死因子α的产生，抑制肿瘤坏死因子α诱导的内皮细胞黏附分子的表达，调控内皮细胞的炎症反应.C反应蛋白是十分敏感的炎症标志物，Matsuzawa等[8]发现，在C反应蛋白轻度升高的妇女体内血浆脂联素水平降低,即低脂联素血症与高C反应蛋白血症存在负相关.

    2  糖尿病合并胆囊结石的发病机制

    胆囊结石主要为胆固醇性结石或以胆固醇为主的混合性结石，它的形成主要存在4大因素，即胆汁内胆固醇超饱和、胆囊动力障碍、胆汁中存在促核因子及糖蛋白分泌增多.糖尿病患者的胆囊结石形成与胆囊收缩功能减弱、血清胰岛素水平升高、脂代谢紊乱、胆汁成分的改变及胆汁细菌感染等因素密切相关.

    2.1  胆囊收缩功能减弱  近来研究发现，糖尿病患者空腹时及脂肪餐后胆囊容积较正常人增大，收缩功能明显减弱，胆囊排泄分数显著减少，这与自主神经功能障碍有关[9]，被称为糖尿病性神经源性胆囊，亦有学者认为糖尿病胆石症与患者体内胆囊收缩素及其受体水平降低有关[10].糖尿病胆石症患者有广泛的微血管病理变化，而微血管的变化是引起糖尿病自主神经病理变化的重要原因.由于长期的高血糖及高糖化血红蛋白，使红细胞黏滞度升高，膜流动性降低，导致红细胞的变形性降低，难以通过微血管而发生滞留，使血流阻力增加或微小血管阻塞，导致微循环有效灌注不足[11].迷走神经滋养血管出现微循环障碍，则可致神经传导速度减慢，胆囊收缩不良，对胆囊收缩素反应下降，甚至无反应，胆汁淤积，胆固醇结晶析出，易于形成胆石症[12].

    2.2  血清胰岛素含量升高  糖尿病伴胆囊结石患者血清胰岛素水平较不伴胆囊结石者明显升高[13],而只要胰岛素水平升高，不论男女或有无糖尿病，其胆囊结石的发生率均明显增高[14].胰岛素诱发胆囊结石的机制尚不清楚，认为可能通过以下几种途径：1)高胰岛素血症可刺激小肠对食物中胆固醇的吸收，增强胆固醇生物合成限速酶活性，使小肠胆固醇合成增多，加快新合成胆固醇转运至血液循环的速度加快，大部分是以乳糜微粒的形式转运，并迅速被肝脏摄取并向胆汁排泌[14]；2)高胰岛素血症可促使乙酰辅酶A羧化酶及磷酸甘油酰基转移酶的活性，使胆固醇合成增多，从而使胆汁胆固醇饱和度上升，呈过饱和状态，促进胆石形成；3)高胰岛素可激活低密度脂蛋白（LDL）受体，使低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）由血液循环进入肝脏的量增多，进一步增加胆汁中的胆固醇浓度.

    2.3  脂代谢紊乱  糖尿病导致脂代谢异常是胆石症形成中较为肯定的危险因素.有学者认为血中LDLC是胆汁中胆固醇的重要来源，同时肝脏可选择利用高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）合成胆汁酸，抑制肝脏胆固醇的合成[15].据报道，糖尿病合并胆石症患者体内甘油三酯，载脂蛋白B（ApoB），ApoC Ⅱ，ApoE水平明显升高，ApoA，ApoA2，ApoA/ApoB，HDLC/TC水平显著下降.HDLC和ApoA1被认为是抗成石因子，LDLC和ApoB是促成石因子，因此糖尿病患者不仅存在高血脂致胆囊结石的危险因素，更有保护性因子的损失.

    2.4  胆汁成分的改变  糖尿病患者胆汁中胆固醇饱和度及类脂成分明显增加.由于胆囊收缩及排空功能减弱，致使高饱和的胆固醇胆汁淤滞，促进结石的形成[1213].胆汁酸是胆固醇在肝细胞内由7α羟化酶催化而成，糖尿病所致肝脏损伤可降低肝脏摄取和合成胆汁酸的能力[16]，使胆汁酸池缩小.另外，胆汁酸是胆固醇和磷脂分泌的主要控制因素.人的胆汁酸与卵磷脂分泌的速度关系呈直线状，而胆汁酸与胆固醇分泌的关系不呈直线状.

    2.5  胆汁细菌感染  糖尿病患者易发生感染，因此有利于细菌的繁殖，增加患胆囊结石的危险性.有调查显示糖尿病患者的胆汁细菌培养阳性率高达50％～90%，其中25％～50%为梭菌属类细菌[13].胆囊发生细菌感染后，胆囊内胆汁与胆囊黏膜可发生一系列病理生理变化.Swidsinski等［17］对胆固醇结石特异性细菌16sRNA基因片段进行PCR产物克隆、鉴定，证明多数胆固醇结石内存在细菌DNA残留.细菌产生的磷脂酶可将卵磷脂降解为软脂酸，同时可降低胆固醇的溶解度，促进核形成.

    3  脂联素与糖尿病合并胆囊结石的关系

    脂联素是脂肪细胞表达最为丰富的激素，它的基因编码处是2型糖尿病和代谢综合征的易感基因位点，揭示脂联素与这些疾病的必然联系.大量实验结果表明，2型糖尿病患者血浆脂联素含量明显低于正常人，在脂蛋白代谢中脂联素水平与脂蛋白残粒样颗粒胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白载脂蛋白B等呈负相关.前瞻性研究发现，人基础状态中血浆低水平脂联素的浓度是预测将来患2型糖尿病的独立危险因素[18].Wang等[19]的研究结果表明，胆囊胆固醇结石患者的血浆脂联素水平较低.脂联素可抑制脂质及炎症因子的形成，促进糖代谢，改善胰岛素抵抗；脂联素可加速脂肪酸氧化，促进糖转运及降低肝糖输出，从而增加胰岛素的敏感性，减少胰岛素抵抗.脂联素与糖尿病合并胆囊结石的关系，可从如下几个方面探知：1)2型糖尿病合并胆囊结石的危险因素包括HDLC下降，LDLC及极低密度脂蛋白升高，2型糖尿病患者血浆脂联素含量降低，可引起游离脂肪酸及甘油三酯大量堆积，使体内HDLC分解代谢增加，LDLC合成代谢增加，导致HDLC/LDLC比例失常.血浆脂联素水平降低可引起肝脏对胰岛素的敏感性下降，当发生胰岛素抵抗时胰岛素抑制血浆游离脂肪酸浓度升高的作用减弱，导致血浆游离脂肪酸浓度上升，进入肝脏的游离脂肪酸的量增加，肝脏合成甘油三酯和LDLC增加；胰岛素抵抗亦可引起脂蛋白脂酶活性下降，LDLC降解缓慢，进一步导致LDLC升高，使LDLC转变为HDLC过程受限，导致HDLC浓度下降，从而出现脂代谢异常，促使胆汁内胆固醇呈饱和状态，利于胆囊结石形成.高胰岛素可激活LDL受体，促进LDL及胆固醇从血液转运到肝脏；胰岛素可激活肝内羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，限制肝内胆固醇的生物合成，促进胆固醇排泄至胆汁；高胰岛素水平可刺激小肠对食物胆固醇的吸收[20].若血液中胆固醇浓度较高可使胆汁中胆固醇浓度相应升高，二者使胆汁中胆盐、胆固醇及卵磷酯的稳定三角关系被破坏，易形成胆固醇结石.脂联素可激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）途径，增加AMPK的磷酸化，使其活性提高,引起下游一系列分子的改变,如磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的失活、丙二酰辅酶A的减少.2）近年研究结果表明，胆囊上皮具有分泌黏蛋白（MUC）的功能，成石胆囊的上皮MUC分泌增加，分析胆石成分亦可检测到MUC，而MUC可加速成核，提示MUC在胆石形成中起重要作用.脂联素可浓度依赖性抑制TNFα的表达，后者可刺激NFκB在内皮细胞的信号转导，导致黏附因子表达增强，引起细胞间黏附因子及E选择素等水平降低.3）脂联素对β肾上腺能激动剂有负调节作用，脂联素在糖尿病患者中的低表达可能会引起自主神经兴奋性增高，使胆囊体积增大，排空障碍，导致胆汁淤滞.

    4  需要解决的问题和临床应用前景

    糖尿病伴有胆囊结石者的病死率较无胆囊结石者高2倍[24]，且胆囊结石的严重并发症在糖尿病患者中较常见.脂联素通过与其受体结合，激活特定信号传导通路，调控机体糖、脂代谢及胰岛素抵抗过程，在2型糖尿病合并胆囊结石的发生发展中起重要的作用,而脂联素有可能成为判断胰岛素敏感性、心血管疾病和2型糖尿病合并胆石症的标志物.关于脂联素的合成和分泌的机制等还需进一步研究阐明.近年来，提出了一些糖尿病及代谢综合征等的治疗措施，包括上调血浆脂联素水平、上调脂联素受体表达及研制脂联素激动剂等.

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