他汀类药物对脓毒症血管内皮细胞的影响

　　作者：曾庆春,姚华国、邓烈华    作者单位：广东医学院附属医院危重医学科，广东湛江 524001

　　【摘要】脓毒症是临床危重症患者的主要死因之一，越来越多的研究显示，他汀类药物可降低脓毒症患者的病死率，其中主要机制之一可能与保护血管内皮细胞功能有关。本文就他汀类药物对脓毒症血管内皮细胞功能的影响作一综述。

　　【关键词】  他汀类 脓毒症 内皮细胞 综述文献

　　他汀类药物是羟甲基戊二酸辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂，干扰胆固醇代谢，是目前广泛应用的降脂药物，临床上主要用于高脂血症、冠心病等。越来越多研究显示，他汀类药物不但有降脂作用，还能降低脓毒症患者的病死率［13］。他汀类药物成为近年脓毒症治疗研究的热点，其主要机制之一可能与保护血管内皮功能有关，现将他汀类类药物对脓毒症内皮细胞的影响作一综述。

　　1  他汀类与脓毒症

　　他汀类药物对脓毒症的有益作用首先在一些动物实验中得到证明。Mｅrx等［1］采用盲肠结扎穿孔术（CLP）复制小鼠脓毒症模型,研究表明,经过他汀类药物预处理的小鼠的平均存活率是对照组的4倍。有临床观察研究表明，他汀类药物治疗对脓毒症患者有益。Krugｅr等［2］对438例患者［66例 (占总人群的15% )入院前正在服用他汀类药物，而且其中85%患者入院后仍继续接受他汀类药物治疗］进行的回顾性调查研究发现，他汀类药物治疗对脓毒症患者有益，他汀治疗组与对照组相比，28d总病死率(10.6%vs 23.1%，P=0.022 )和由脓毒症所致的病死率(6.1% vs 18.3%,P=0.014)显著下降。Alｍog等［3］在对肺炎、泌尿系感染和蜂窝织炎患者(这些患者的APACHEⅡ评分11.1±7.2)的前瞻性队列研究中也表明，他汀类药物可降低严重脓毒症发生率和ICU住院率。

　　2  他汀类与脓毒症血管内皮细胞

　　血管内皮细胞衬覆于血管内壁，位于血流和组织之间，当受到物理、化学或生物刺激时，内皮细胞会释放活性物质（包括血管紧张素Ⅱ、NO等）来维持血流动力学的稳定和血管组织的平衡，释放出的物质作用于血管平滑肌细胞引起血管的收缩或舒张。此外，内皮细胞还参与凝血过程、细胞的增生和迁移，白细胞的粘附和激活，免疫反应和抗炎症反应。内皮细胞是宿主对脓毒血症反应的一个重要组成部分，功能复杂，与脓毒症发生发展关系密切。许多研究表明他汀类药物改善脓毒症预后与其保护内皮细胞功能有密切关系，主要与以下几方面有关：

　　2.1  他汀类和血管内皮完整性

　　与脓毒症有关的炎症过程引起内皮细胞层的损害，细胞之间的大间隙形成造成屏障完整性的缺陷，造成蛋白质和其他大分子丢失，被称为大分子泄漏。促炎介质包括TNFα参与了脓毒症时血管内皮完整性的损伤，其中包括破坏肺血管内皮细胞，导致对蛋白通透性增加。此外，给IL1的1型受体基因敲除小鼠注射内毒素后能保持血管内皮的完整性，而野生型小鼠却显示广泛的内皮损伤［4］。IL6也是在脓毒症时使屏障的完整性缺失的一个重要的介质。在脓毒症小鼠CLP模型中，IL 6的基因敲除小鼠相对于野生型小鼠表现出血管通透性下降［5］。实验研究提示，IL6对内皮细胞的完整性作用是有限的，因此这可能需要体内外的实验进一步证实。脓毒症时除了释放促炎介质，还可释放IL10等抗炎介质。IL10似乎在注射LPS小鼠模型中起保护作用。有研究显示，大鼠注射辛伐他汀后增加了IL10表达，而促炎介质IL1β、IL6及TNFα在大鼠心脏的表达减少［6］。IL10抗炎特性的发现非常有前景。临床试验表明，采取措施下调TNFα和IL1β对降低脓毒症的病死率是无效的［7］，而他汀类影响炎症介质表达则对脓毒症有利。

　　血管内皮细胞之间主要是靠紧密连接和缝隙连接相连。脓毒症时，炎症介质促使细胞的边缘收缩，造成缝隙的形成，从而增加了内皮细胞的通透性。RhoGTP酶是通过细胞骨架发挥作用的，因此，Rho就成为紧密连接功能和血管内皮细胞通透性之间的媒介。在体内实验中辛伐他汀能通过Rho通路降低LPS诱导的白蛋白外渗进入肺泡［8］。体外研究还表明，辛伐他汀能降低血管内皮对伊文思蓝的通透性，这项结果可能归功于香叶酯焦磷酸(GGPP)依赖的Rho异戊二烯化的阻断。因此脓毒症期间使用他汀类可能有助于减少大分子通过紧密连接渗漏，但它们的意义还没有完全弄清楚。缝隙连接是通过粘合相连细胞的粘附分子之间的相互作用形成的，包括血管内皮细胞钙粘蛋白（VEcadhｅrｉn）和β连环。实验显示NO供体显著降低VEcadhｅrｉn及β连环在小鼠微血管内皮细胞的表达［9］。总之，脓毒症时有多个进程可导致内皮细胞层损伤。虽然关于他汀类对促炎介质和RhoGTP激酶的影响的研究很多，但脓毒症时他汀类对缝隙连接的的修饰作用还有待进一步研究。
   
　　2.2  他汀类与NO系统

　　近年越来越多的研究显示，他汀类药物能在脓毒症中发挥有益作用的可能机理是通过调整诱导型一氧化氮合酶（ｉNOS）与内皮型一氧化氮合酶（ｅNOS）之间的平衡，保护内皮功能，避免了脓毒症时因广泛内皮功能损伤而引发的一系列严重的病理生理变化。ｉNOS是通过TNFα、干扰素γ（IFNγ）等刺激细胞，经由细胞内核转录因子κB(NFκB)系统和信号转导因子和转录激活因子（STAT）信号转导通路调控合成的［10］。他汀类抑制ｉNOS表达，下调NO合成，阻止毛细血管渗漏，改善脓毒症预后。在体外实验利用人类内皮细胞进行研究，结果显示在低胆固醇的状态下，辛伐他汀或洛伐他汀能提高ｅNOS半衰期。有研究显示，他汀类药物能通过抑制小G蛋白Rho和影响小窝蛋白功能而调节ｅNOS的表达。他汀类药物增加ｅNOS表达水平同时抑制ｉNOS活性，纠正脓毒症时ｉNOS与ｅNOS比例失衡状态，起到保护内皮细胞，保护内皮功能作用［11］。众多的实验研究证据提示，他汀类药物可激活PI3K，活化的PI3K使其下游的Akt磷酸化和ｅNOS活化。经氟伐他汀预处理组的LPS诱导的脓毒症大白兔模型，其血管组织的磷酸化Akt和ｅNOS水平分别是对照组的26和2倍［12］。因此，PI3K/Akt通路可能是他汀类药物发挥保护内皮功能的更深层次的作用机制。

　　2.3  他汀类和白细胞内皮细胞的相互作用

　　血液中的内毒素可以促进白细胞内皮细胞的相互作用，首先内皮细胞和白细胞表面表达特定的粘附分子，白细胞沿血管内皮细胞滚动，接着是牢固粘附并迁移进组织。一旦发生迁移，由于穿过内皮细胞时白细胞蛋白酶类和超氧化酶的释放，会导致组织损伤。释放的促炎介质包括TNFα、IL1和IL6，然后进一步增加粘附分子的表达。迁移涉及粘附分子的选择素家族，其中包括内皮细胞（E），血小板（P）和白细胞（L）的3种蛋白质。当开始迁移，L改变形状， L选择素掉落，并上调负责紧密粘附的血管内皮细胞的β2整合素。它包括β2整合素CD11b和CD18（LFA1:淋巴细胞功能抗原1），这些是在白细胞表达，并在血管内皮细胞上结合细胞间粘附分子1（ICAM1）［13］。白细胞可能通过血小板/内皮细胞粘附分子1（PECAM1）穿过内皮细胞迁移到炎症组织。ICAM1的基因敲除小鼠与野生型小鼠比较，表现出显着减少CLP模型的死亡率［14］。Rho也与白细胞内皮细胞粘附分子的表达有关，如抑制Rho会减少血管内皮细胞中LPS诱导ICAM1、VCAM1和E选择素的表达［15］。他汀类抑制Rho，可能与其阻断其上游的甲羟戊酸表达有关，从而对粘附分子介导L滚动，紧密粘附和迁移起抑制作用。体内炎症实验显示，生理浓度的NO是能有效抑制L迁移和附着。辛伐他汀还抑制炎症刺激白细胞内皮滚动，附着和迁移进毛细血管后静脉。总之，在脓毒症时他汀类能潜在预防白细胞内皮细胞的相互作用，包括抑制Rho，下调和干扰细胞表面的粘附分子和调节NO，但他汀类可能施加这种影响的确切机制尚未完全阐明。

　　3 展望
       
　　血管内皮细胞的功能障碍是脓毒症发生的重要机制之一，内皮细胞作为脓毒血症治疗中一个潜在的靶点将越来越受到重视。近来许多研究表明，他汀类药物可能改善脓毒症患者的预后，其主要机制与其保护内皮细胞功能有关，但其确切机制复杂，尚待进一步研究。如有更多的实验研究和临床试验支持，将使他汀类药物应用于脓毒症患者越来越接近现实，为脓毒症的治疗开辟新思路。

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