20例肝脏局灶性结节性增生的临床病理学观察

　　作者：范苗静，王林，曾韵洁，李海刚，沈溪明，林敏玲

　　【摘要】目的 探讨肝脏局灶性结节性增生（FNH）的临床病理学特征。 方法 对20例经手术病理证实的FNH患者的临床影像资料和采用HE染色的病理切片进行回顾性分析。 结果 20例肝脏FNH病例中，少数患者可有上腹痛、闷胀不适，其他患者均无不适。20例中19例为经典型FNH，1例为非经典型FNH。经典型FNH具有4种特征性形态学改变：结节中央有星状的纤维瘢痕、异常结节状结构、畸形血管和小胆管增生。 结论 FNH的典型形态特征是病灶中央出现星状的纤维瘢痕，可以此与肝癌和肝腺瘤等相鉴别，其发病可能与局部血供异常有关。

　　【关键词】  肝疾病； 增生； 诊断

　　肝脏局灶性结节性增生(focal nodular hyperplasia，FNH)是一种少见的肝细胞的良性病变[1]，曾被称为局灶性肝硬化、肝错构瘤、“肝腺瘤”等, 因易与肝细胞腺瘤混淆，而备受重视[2]。按照WHO(2000)的诊断标准，FNH是一种由增生的肝实质组成的病变，被纤维分隔成小结节, 可形成星状瘢痕。FNH很少并发出血, 临床影像及病理均易误诊为高分化肝细胞癌(HCC)、肝细胞腺瘤(HA)或肝其他瘤样病变。本文通过对我院1997年10月~2008年2月间经病理确诊为FNH的20例手术病例的临床影像和病理资料进行了回顾性分析，着重对FNH的病理形态学特征、诊断要点及鉴别诊断进行探讨。

　　1  材料与方法

　　收集中山大学附属第二医院1997年10月～2008年2月期间经病理确诊的20例FNH病例。20例FNH中，男性12例，女性8例，年龄17～54岁，中位年龄为28.5岁，50岁以下者19例，以中青年男性患者居多。本组病例全部为手术切除的肝脏标本，所有标本均经10％福尔马林固定，石蜡包埋切片，HE染色，显微镜下进行病理组织学观察。

　　2  结果

　　2.1  临床影像资料  在20例患者中少数是因上腹痛、闷胀不适入院的，其他均是在常规体检或因其他病变作腹部检查时偶然发现而入院的，其中在术前可通过影像学明确诊断为FNH的仅有5个，其余均不易与肝癌等病变鉴别。典型的FNH影像学表现: MR平扫和增强可见肝脏有团块状异常信号影，中心可见索条状长T1长T2信号影，动态增强后病灶呈早期明显强化，中心索条状信号影延迟呈持续性强化；动脉造影可见病变供血血管迂曲增粗增多，伸入病变中心，部分分支血管呈抱球状改变，病变动脉血供丰富。在术前常规检查中，20例患者的血清AFP、19例的血清CEA、17例的血清CA125和16例的血清CA19-9均在正常范围内，其余患者未做相应的血清检查项目。20例患者临床资料中，11例HBsAb(+)，5例均无乙型肝炎病史, 1例HBsAb(±)、HBeAb(±)、HBcAb(+)；1例HBsAb(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)；1例HBsAb(+)、HBeAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)；1例抗HBV-IgG(+)。15例肝功能正常，1例轻度异常，4例异常。血清肝炎系列六项(HAV-IgM、HBV-IgM、HCV-IgG、HDV-IgM、HEV-IgG、HGV-IgG)检查中，8例均是正常的，1例HDV-IgM(+)，1例HGV- IgG 弱(+)，10例未做该项检查。1例患者在手术前曾诊断为SLE、狼疮性肾炎，并进行激素治疗，术前诊断为原发性肝癌，不能完全排除肝细胞腺瘤的可能；1例曾患右乳腺恶性肌上皮瘤，进行手术和放化疗，并服用三苯氧胺，术前诊断为转移瘤或良性结节；1例有颈椎病及冠心病史。

　　2.2  病理检查  Nguyen等[3]提出 FNH分为经典型和非经典型两类，非经典型又分为毛细血管扩张型、混合型及伴肝细胞不典型增生型的病理组织学分型。术前可通过影像学明确诊断为FNH的5例的病理诊断均为经典型,其余不易与肝癌等病变鉴别的病例分为经典型和非经典型，后者是1例毛细血管扩张型FNH，大体结节状较不明显，病变中央缺乏星状瘢痕，在短小的纤维分隔内见较多的扩张血管，类似于血管瘤。

　　2.2.1  眼观  本组20例均为局限性肿块，其中大多数位于肝右叶，少数位于左叶，1例位于中叶。肿瘤直径在1.5～9.5cm之间，16例为单发，3例有2个肿物，1例有3个。肿块大多数境界清楚，结节状，呈灰黄色或灰褐色，较周围的肝组织色淡，周围的肝组织无肝硬化的改变，病灶多位于肝被膜下，也可位于肝实质内或突出于肝表面。病灶切面出现特征性结构，即中央星状或带状瘢痕，周围的肝实质结节被从中央瘢痕辐射出的纤维间隔分开，大结节被分割成小结节。病灶几乎均为实性，有或粗或细的纤维束，无出血坏死，但部分病例星状瘢痕不明显，境界不清，1例毛细血管扩张型较少见，其有明显充满血液的管腔，呈蜂窝样。

　　2.2.2  镜检

　　2.2.2.1  经典型  本组病例中19例属于此型，包括1例术前曾诊断为SLE和1例曾患右乳腺恶性肌上皮瘤的FNH。镜下可见增生的结节通常与周围的肝实质紧密相连，部分可见纤维包膜。病灶内无正常的肝小叶结构和汇管区三联结构，而是由形态接近正常的肝细胞构成的大结节取代。特征性结构：肝细胞被大小不等的纤维间隔分成大小不一、相互连接的小结节，纤维间隔从中央瘢痕组织向周围呈放射状分布，之间为似正常的肝细胞排列成1～2个肝细胞厚度的肝板，缺乏正常的肝索排列。增生的肝细胞无明显的异型性，胞质疏松，红染、细颗粒状，水样变性，部分可含糖原，胞质空亮，1～3个核，还可见核内假包涵体。部分肝细胞淤胆，多数结节内都可见肝细胞灶性脂肪变性，偶见胞浆内含有含铁血黄素。结节内还可见小区域增生、扩张的血窦，少数病例扩张明显，可呈血管瘤样，周围的肝细胞索萎缩。星状瘢痕组织由大小不一的纤维结缔组织和厚壁血管、小血管或其分支组成，其中可见一条或数条有中膜退行性改变和偏心性内膜纤维化的动脉，大而扭曲，还可见少数动脉管壁黏液变性；静脉和毛细血管及其他脉管部分可见管壁增厚、扭曲、扩张和增生，明显者可呈血管瘤样，偶在毛细血管内可见血栓。小胆管在中央瘢痕内、结节内和结节间均显著增生，与肝细胞错综排列。纤维瘢痕和间隔内可见以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，还可见中性和嗜酸性粒细胞，部分纤维瘢痕组织水肿。病变内还可见灶性出血，周围肝组织无肝硬化的改变，但可见灶性脂肪变性，核内假包涵体。1例术前曾诊断为SLE的FNH除了特征性的结构，可见肝窦局部扩张，纤维间隔水肿，其内的血管扩张明显，呈血管瘤样。

　　2.2.2.2  非经典型  本组病例中1例属于毛细血管扩张型，病灶中央缺乏星状瘢痕，而是在短小的纤维分隔内见较多扩张的血管，以毛细血管为主，类似于血管瘤，其中有畸形的动脉和静脉，单个较大的畸形动脉分隔增生的肝细胞，血管内膜无增生，肌层增厚。纤维分隔内可见灶性淋巴细胞、少数中性和嗜酸性粒细胞浸润，小胆管呈灶性增生，镜下结节不明显，肝细胞胞质疏松，红染、细颗粒状，水样变性，并可见淤胆，病灶无纤维包膜，周围肝组织无肝硬化改变，且可见汇管区。

　　3  讨论

　　FNH是肝脏的一种良性病变，约占原发性肝脏肿瘤的8%，在肝脏的良性肿瘤中，其发病率仅次于血管瘤，列第二位[4，5]。FNH的结节直径约5cm,多位于肝表面，常呈单发结节的一种反应性增生改变,可发生在任何年龄的男女性患者，生育期妇女较多见,多数患者无自觉症状，无肝炎病史，肝功能正常，AFP、CEA、CA125、CA19-9均在正常范围内。由于无特殊的临床表现，可依靠影像学检查诊断，但仍常常会误诊为肝的其他占位性病变而手术，确诊需要病理组织学检查。

　　3.1  病因   FNH最初由Edmondson于1958年首先命名，并非真正肿瘤，而是肝细胞对血液循环异常的一种局部增生性反应[5]，少数病灶可自行缩小甚至消失。FNH可发生于3周的婴儿至74岁的老人，以20～50岁居多，国内外大多数文献报道男女比例为1：2～9[6]，可能与口服避孕药及类固醇类激素有关[7]。从本组病例来看，是中青年男性较多，虽然其中1例术前曾诊断为SLE和1例曾患右乳腺恶性肌上皮瘤的患者都曾进行激素治疗，但大多数病灶在影像学上表现为异常的血供。并有学者认为，FNH的发生可能与炎症、创伤或血管畸形等有关[8，9]，肝窦血供的动脉化或血流量增大而导致肝细胞结节性增生[10]。结合本组病理形态学也发现大多数病例都有异常血管，支持这一观点。

　　3.2  组织学特点及诊断要点  从本组病例来看，术前可以明确诊断为FNH的均为经典型，具有4种特征性形态学改变：结节中央有星状的纤维瘢痕、异常结节状结构、畸形血管和小胆管增生。其余的病例因表现各异与肝癌等难鉴别，尤其是1例表现为毛细血管扩张型的。混合型突出的表现是类似于肝细胞腺瘤的肝细胞的实质性增生，可见少许纤维间隔及少数畸形血管，另一部分区域改变类似毛细血管扩张型FNH，易见增生的胆管；伴肝细胞不典型增生型的突出表现为肝细胞增大，核深染，多核，核形不规则，核仁显著，可见核分裂象，易见核内包涵体。

　　3.3  鉴别诊断  FNH应与高分化肝细胞癌、肝纤维板层癌和肝细胞腺瘤相鉴别。

　　3.3.1高分化肝细胞癌  除了影像学表现典型的病例，本组12例FNH因术前表现各异与之难鉴别。高分化肝细胞癌肝细胞具有异型性,易见核分裂象,肝细胞排列多在3层以上,易见核内包涵体,切面缺乏星状瘢痕,与FNH不同。

　　3.3.2  肝纤维板层癌  经典型FNH与之有较多类似之处, 但肝纤维板层癌突出的组织形态学是癌细胞含有大量深染的嗜酸性颗粒, 胞质内含有淡染小体, 癌巢内可见呈板层状排列的胶原纤维带, 而FNH缺乏这些改变[11]。

　　3.3.3  肝细胞腺瘤  1例术前曾诊断为SLE的FNH患者，女性，曾进行激素治疗，影像学上见单个结节，直径大于5cm，界限清楚，规整，但无典型的FNH改变，因此不能完全排除肝细胞腺瘤。肝细胞腺瘤常见于口服避孕药的妇女，但上述病例为23岁的未婚育女性，且肝细胞腺瘤易破裂出血，有完整包膜，切面常见出血坏死囊性变，光镜下肿瘤无汇管区，肝细胞比正常肝细胞大，胞质丰富，呈弱嗜酸性，该瘤缺乏增生的小胆管及结节状改变，而且血管分布均匀，可与FNH鉴别。

　　3.4  预后  FNH患者临床上一般无症状，多数偶然发现，大体病理表现为病灶常为单发，直径约为5cm，无包膜，无出血、坏死、转移及囊性变，预后良好，很少破裂出血，Cucchetti等[12]报道了1例FNH与肝细胞癌同时存在的病例。FNH是否存在恶变可能，尚待进一步研究。因而多数患者可保守治疗，有症状者或与恶性病变难以鉴别者可进行手术治疗。

【参考文献】
　　［1］ Lepreux S,Laurent C,Balabaud C,et al. FNH-like nodules: Possible precursor lesions in patients with focal nodular hyperplasia (FNH)[J].Comp Hepatol,2003,2(1):7.

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　　［10］林川，耿利，陈汉，等.肝脏局灶性结节性增生48例临床分析［J］.　中华肿瘤杂志,2004,26（9）:567~569.

　　［11］于 国, 侯 宁, 陈玲红,等.肝局灶性结节性增生18例病理诊断和鉴别诊断［J］.　诊断病理学杂志,2002,9（4）:210~212.

　　［12］Cucchetti A, Vivarelli M, De Ruvo N, et al. Simultaneous presence of focal nodular hyperplasia and hepatocellular carcinoma: case report and review of the literature ［J］. Tumour,2003,89（4）:434~436.