（本文作者：浙江工业大学浙西分校化学与制药工程系 许青青等）
奈韦拉平( nevirap ine, 1) ,简称NVP,商品名为维乐命(Viramune) ,分子式C15 H14N4O,相对分子质量266. 30,化学名为11－环丙基－4－甲基－5, 11－二氢－6H－二吡啶并二氮杂－6－酮,英文名为11－cyclop ropyl－5, 11－dihydro－4－methyl－6H－dipyrido diazepin－6－one,结构式见图1。奈韦拉平是第一个用于临床治疗HIV感染的非核苷类逆转录酶抑制剂,由德国柏林格·英格尔海姆公司开发, 1996年在美国首次上市。其作用机制为通过与HIV的逆转录酶直接连接,并使此酶的催化端破裂以阻断RNA 依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性,从而有效地减少体内的病毒数量,恢复人体免疫功能。奈韦拉平是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一,主要用于防治母婴病毒传染。现对其合成技术的最新进展进行综述。
1 Hargrave合成法
1991年, Hargrave等最早报道了奈韦拉平的合成路线:由2－氯－3－氨基－4－甲基吡啶与2－氯烟酰氯反应生成2－氯－N－( 2－氯－4－甲基－3－吡啶基)－3－吡啶酰胺(3) , 3与环丙胺在二甲苯溶剂中亲核取代得2－环丙胺基－N－(2－氯－4－甲基－3－吡啶基) －3－吡啶甲酰胺(4) , 4在强碱(如氢化钠)作用下在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中回流,闭环得1,合成路线见图2。其中关键中间体2的合成报道较多,其中以4, 4－二甲氧基－2－丁酮和丙二腈为原料,经Knoevena－gel缩合、浓H－SO4 环合、POCl3 /PCl5 氯化、水解、Hof－mann降解制得2被认为是一条反应条件缓和、易于控制、选择性较好、产品收率相对高,适合我国的工业化生产的具有较大开发价值的合成路线。
此合成方法有以下几点不足: ①第1步的混合溶剂环己烷和二氧杂环己烷有毒、易燃,在存储和操作上都需加强安全防护措施,否则有引起燃烧爆炸的危险。二氧杂环如流入土壤,生物很难降解,再加上吡啶有恶臭,对环境造成污染。②第2步反应温度为130～145 ℃,环丙胺在如此高的温度下很不稳定,且3达到145 ℃后也很不稳定,故需谨慎地控制反应温度,否则易引起爆炸。但此反应本身是个放热反应,温度一直控制在145 ℃以下到反应完毕很困难。同时,环丙胺在高温下容易气化,反应需在密闭容器中进行,增加了操作难度,对设备要求高。③最后一步环化过程采用氢化钠作催化剂。由于氢化钠化学反应活性很高,在潮湿空气中能自燃,遇水剧烈反应放出热量与氢气,而引起燃烧和爆放,同时生成的氢氧化物腐蚀性很强。反应结束水解残余物时,要非常小心地加入水,操作条件苛刻。
2 Schne ider等的改良法
1995年Schneider等改进了以上合成路线,主要体现在第2步化合物3与环丙胺反应时添加了中和剂(碱土金属、锌氧化物或氢氧化物,如氧化钙) ,以防止反应中生成的氯化氢与环丙胺成盐,提高反应产率;并使用了无毒的高沸点溶剂二甘醇二甲醚(DMDE) 。
其工艺简述为: 将化合物3、氧化钙、环丙胺(物质的量比1∶1∶2. 5) 和DMDE溶剂投入到高压反应釜中,加热到135～145 ℃,搅拌反应6～8 h,冷却到20～30 ℃,过滤。减压浓缩去除未反应的环丙胺和溶剂,得到化合物4。将4和DMDE的混合溶液在20～40min内加入到60%氢化钠和DMDE的混合液中,搅拌加热至130～140 ℃,反应0. 5～1. 5 h。回收溶剂后, 小心地加入水, 水解残余物。冷却到25 ℃,加入环己烷和冰乙酸(调至pH = 7) ,在10～25 ℃搅拌1～1. 5 h,产品以悬浮液的形式存在。分离,分别用甲基叔丁基醚、水、乙醇冲洗,最后70 ℃减压干燥得目标产物1,收率为81. 7%～83. 5%。该改良方法虽然在第2 步中添加了1 个中和剂,加快了反应速度,提高了产率,但反应完毕要过滤除去中和剂,增加了实验操作环节。另外,采用了无毒、高沸点溶剂,减少了对环境的污染,是目前国内外工业化生产奈韦拉平的主要方法,但仍存在Hargrave合成法中的3个不足之处。
3 Kelly等的合成法
1995年Kelly等报道,在反应器中将32氨基－2－甲氧基242甲基吡啶(5) 、2－氯烟酰氯、乙酸乙酯和N, N －二异丙基乙胺0 ℃下搅拌10 h,经盐酸洗涤、干燥后得化合物6,产率88%。将6和环丙胺置于密闭容器中加热到110 ℃,过夜,得到7 (庚烷重结晶) ,产率86%。将7在氩气保护下放在干燥吡啶中用NaH或六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)在90 ℃下加热环化6 h,冷却后用乙酸乙酯和盐酸分层。乙酸乙酯层经洗涤、MgSO4 干燥和浓缩后,在硅胶柱上用色谱法提纯,得到化合物1,产率91%。该合成法需低温反应,工艺条件苛刻,生产成本高,只能用于实验室制备,不适合工业化生产。合成路线见图3。
4 Groz inger等的合成法
1995年Grozinger等报道,将化合物9与环丙胺在二甲苯溶剂中加热到120 ℃,反应48 h,经过滤、水洗、真空干燥后得到化合物10,收率84%。在氮气保护下,催化剂为NaH,在22甲氧基乙醚溶剂中加热到120 ℃反应,将10转化为11。再用Pd /C进行催化加氢脱氯反应得到1粗品,最后重结晶、干燥后得精制的奈韦拉平,收率73%。该法反应步骤长,副反应多,制备周期长,产率也很低。合成路线见图4。
5 Boswell等的合成法
2004年, Boswell等提出了一条新合成路线,即以乙腈或二甘醇二甲醚、四氢呋喃为溶剂,三乙胺或K3 PO4 为敷酸剂,将12与2－(环丙基氨基)－3－吡啶羰酰氯( 13)反应生成14。其中X可为氟、氯、溴或碘原子,当X为氯时,关键中间体12即为2－氯－3－氨基－4－甲基吡啶( 2)是最佳反应剂,其合成方法同上所述。
其另一关键中间体13 的合成方法为: ① 2－卤素－3－吡啶腈(15)与环丙胺在乙醇或1－丙醇溶剂中,并加入三乙胺或K3 PO4、氢氧化钠等来吸收反应中所生成的酸,加热至回流温度,得2－(环丙基氨基)－3－吡啶腈(16) 。其中X可为氟、氯、溴或碘原子,以氯原子最佳。②加入强碱KOH和12丙醇,加热水解16。反应结束后,用盐酸调pH = 6,经分离得2－(环丙基氨基)－3－吡啶羧酸(17) 。③将17和氯化剂如SOCl2 ,在甲苯或乙腈、THF溶剂中回流,得13。合成路线见图5。
当X为氯原子时,化合物14即前文提到的2－环丙胺基－N－( 2－氯－4－甲基－3－吡啶基)－3－吡啶酰胺(4) 。然后以强碱如NaH或NaHMDS在惰性有机溶剂(如甲苯、DMDE或THF)中将14 环化得到奈韦拉平。其工艺简述为:在装有搅拌器、冷凝管、温度计的四口烧瓶内加入无水K3 PO4、乙腈和13,搅拌加热到50 ℃,再快速滴入2和乙腈的混合液。滴完后保温反应约20 h (反应过程用HPLC监控) 。反应完毕后,冷却至室温,加入水(此时溶液pH =4. 5～5) 。用稀盐酸酸化至pH = 1,并于室温下搅拌0. 5 h,过滤,除去少量不溶物。滤液再用稀NaOH溶液碱化至pH = 9～10,并在室温下搅拌0. 5 h,再用稀盐酸酸化至pH = 7～8,此时在溶液顶上形成一个暗色油层。加入水,搅拌12 h,慢慢析出晶体,50 ℃下真空干燥得4,收率77. 4%。在另一四口烧瓶内加入60% NaH 和DMDE 溶剂, 搅拌加热到130 ℃,再滴入4和DMDE的混合液( 80 ℃) ,加热到130 ℃,保温反应至无氢气放出时为止。冷却到室温,小心地加入水至无氢气放出,再加入乙酸使pH = 7,过滤,先后用水、环己烷冲洗,真空干燥18 h得1,收率96. 8%。该法实际也是Hargrave合成路线的改进,分2步完成。合成路线短,反应温度降低,克服了Hargrave合成法中前2个不足,操作相对安全,有较高的收率。但仍有2点不足: ①最后一步环化还是采用强碱NaH或价格昂贵的NaH2MDS。②制备中间体13 时用了带有氰基官能团的有毒原料及浓烈难闻的气体,对环境有污染,不利于大规模工业生产。合成路线见图6。
6 Gharpure等的改良法
2006年Gharpure等提出了另一改良方法,即在第1步化合物2与2－氯烟酰氯反应时,用甲苯代替环己胺和二氧杂环己烷混合溶剂,碱金属的碳酸盐代替吡啶作敷酸剂。最后一步闭环过程中使用碱金属的醇盐如叔丁醇钾代替NaH。而且提出在各步反应中均可采用单个反应溶剂(如甲苯) ,可以得到高纯度的1。其工艺简述为: ①在反应器中加入2－氯烟酰氯、甲苯和K2 CO3 ,在75～80 ℃搅拌下滴入2和甲苯的混合液,回流反应14 h。浓缩,加入水,冷却至10 ～15 ℃,过滤,干燥得3,收率约为87.8%。②将3、环丙胺和溶剂甲苯投入到高压反应釜中,加热到125 ～130 ℃, 反应21 h。冷却到25～30 ℃,用蒸馏水冲洗,分开水层,用乙酸乙酯萃取,合并乙酸乙酯层和甲苯层,减压浓缩得4,收率约为79. 64%。③将4和甲苯的混合溶液搅拌加热至100～110 ℃,加入叔丁醇钾,反应1. 5 h。冷却到5～10 ℃,用乙酸调pH = 6 ～7,冷水冲洗,过滤分离,减压干燥得1粗品,最后重结晶得精制的奈韦拉平,收率约为83. 3% ,纯度99. 92%。该法主要的优点是改进了Hargrave合成法中第1, 3两点不足,操作过程相对较简单,条件不是很苛刻,产物易提纯,产品纯度高。但仍不能消除第2点不足,仍要在高压釜中高温反应,操作不慎仍有爆炸的危险性。
结语
综上所述,在目前奈韦拉平的合成报道中, 各合成路线都存在一些缺点,相比之下, Boswell等的合成法是一种值得推广的新技术,操作安全、收率高、成本低,但对大规模工业化生产尚不够成熟,需进一步改进、优化和完善。
