关键词：鼻NK/T细胞淋巴瘤 鼻肿瘤
（本文作者：山东省肿瘤医院 冯斌等）
发生于鼻的淋巴瘤根据免疫组化可分为T、B 和NK/T 细胞淋巴瘤3 种亚型。NK/T 细胞淋巴瘤具有病程进展较快、对化疗不敏感、晚期预后差等特点,局部病变进展是治疗失败的主要表现。
1 病理及免疫表型
NK/T 细胞淋巴瘤以血管侵犯和血管破坏性浸润为特征。表现为血管中心性病变,肿瘤细胞侵犯小血管壁或血管周围组织,导致组织缺血和广泛坏死。发生于鼻外和鼻部的病变WHO 新分类将其命名为“结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻和鼻型”。
NK/T 细胞淋巴瘤起源尚未完全明了,和EB 病毒感染有关。大部分可能起自成熟的(外周) NK细胞,少部分来自NK样(细胞毒性) T 细胞,故称为NK/ T 细胞淋巴瘤。还因为一些细胞毒性T 细胞淋巴瘤可表现相似的临床病理特征,且与真正的NK细胞淋巴瘤难以鉴别,所以常使用“NK/T”代替“NK”来命名这些肿瘤。姜余梅等认为,NK/T 细胞淋巴瘤可能来源于具有双向(NK和T细胞) 分化能力的祖细胞,其瘤细胞已越过祖细胞阶段,但尚未达成熟的T 细胞或NK细胞阶段,这一观点还有待进一步的实验研究印证。
NK/T 细胞淋巴瘤表达T或NK细胞抗原,目前较一致认为CD3、CD45Ro 和CD56 阳性可作为NK/T 细胞较特异的免疫组化标志。其中CD56是一种神经细胞黏附因子(N－CAM) ,可促使肿瘤细胞更牢固地黏附在血管壁上,侵蚀破坏血管,表现为CD56+的NK细胞淋巴瘤比T细胞淋巴瘤侵袭性更强,预后可能更差。
2 临床特征与分期
NK/T 细胞淋巴瘤多发生于结外,主要表现为面部中线结构的毁损性破坏,最常见的部位是鼻和腭部,早期病变多局限于一侧鼻腔,常原发于下鼻甲,病情进展可侵及鼻中隔、对侧鼻腔、副鼻窦、眼眶、鼻咽腔和硬腭等邻近组织和器官,也可发生于皮肤、睾丸、胃肠道和软组织等。病程表现具有极高的侵袭性。临床表现不典型,主要表现鼻塞、鼻出血、耳鸣、听力下降、咽痛、吞咽不适、声哑、面颊部红肿,黏膜溃疡等。局部肿瘤浸润破坏骨质可造成鼻中隔、硬腭等部位穿孔以及结外受累器官的相应症状。全身症状可有发热、盗汗和乏力等。由于临床表现不典型,与鼻腔其他良性或恶性病变难以区分,所以极易被误诊。2006 年中国医学科学院肿瘤医院周立强等总结了1 125 例非霍奇金淋巴瘤,其中鼻腔NK/ T 细胞淋巴瘤110 例(9.8 %) 。中位年龄45岁;男女比例为1.6。临床分期Ⅰ/ Ⅱ期占52 %;39 %有全身症状;血清乳酸脱氢酶增高占37 %; 巨块病变占18 %;骨髓受侵占12 %;胃肠道受侵占8 %;皮肤受侵占39 %。国际预后指数低危组占51%,低中危组占18 %,高中危组占13 %,高危组占18 %。5 年总生存率和无病生存率分别为58 %和41 %。与恶性淋巴瘤其他类型一样,其分期一般采用An－nArbor分期标准, 位于鼻部者多为ⅠE 和ⅡE期,占60 %～90 %,而位于鼻外者大多为Ⅲ或Ⅳ期。但An－nArbor 分期没有考虑到鼻腔和鼻窦的解剖部位及对肿瘤体积的计量,在分类时也没有将CT及MRI 等新的诊断技术应用到分期当中,因此也有一定的局限性。如果采用美国医学联合会TNM 分期法,可能会更好地反应鼻腔淋巴瘤局部浸润情况和预后的关系。
3 治疗
NK/T 细胞淋巴瘤的治疗模式多采取综合方法,以提高远期生存率。但总的治疗效果不理想,预后较差。绝大多数鼻NK/T 细胞淋巴瘤为Ⅰ/ Ⅱ期,首选一线放疗是成功治疗的关键。许多放疗后全身复发而失败的Ⅰ/ Ⅱ期患者,意味着需要化疗。
3. 1 化疗
全身化疗一直被认为是恶性淋巴瘤的有效治疗方法之一,但单纯全身化疗对早期NK/T 细胞淋巴瘤的疗效差,5 年生存率低。所以,对早期(ⅠE/ ⅡE) 患者,全身化疗的作用一直存在争议。同样,晚期鼻NK细胞淋巴瘤以及非鼻侵袭型NK细胞淋巴瘤的化疗效果也不尽人意。
3. 1. 1 含蒽环类化疗方案的作用 含蒽环类的CHOP方案是治疗中高度侵袭性恶性淋巴瘤的标准方案,对NK/T 细胞淋巴瘤这一特殊类型也不例外。但许多研究者发现,以蒽环类为基础的联合化疗对多数NK/T 细胞淋巴瘤疗效不佳。缓解率、总生存率和降低全身复发方面无明显改善,甚至有负面作用。还有学者对CHOP方案化疗周期数与疗效的关系进行了研究,发现化疗2～6 个周期的CR 率分别为10. 5 %、25.0 %和25.0 %,差异无统计学意义, P =0.48。提示全身化疗2个周期已经达到了最佳初始疗效,再增加化疗周期数而疗效不再提高。其中不能否认蒽环类药物的负面作用,在一定程度上延误了大部分患者的最佳治疗时机,使得治疗效果和远期生存受到影响。
CHOP 类化疗方案治疗失败的机制尚不明确,可能与病变局部血管内血栓阻塞、组织广泛坏死有关。近年的研究认为, NK/T 细胞淋巴瘤的化疗耐药与P－gp/ mdr1基因的高表达有关。Yamaguchi 等在治疗前检测了10 例NK/T 细胞淋巴瘤mdr1,9 例阳性。治疗失败主要原因是肿瘤的全身播散。因此,应当选择不受P－gp/ mdr1 影响的抗肿瘤药物组成新的化疗方案。
3. 1. 2 含左旋门冬氨酸酶化疗方案的作用 门冬酰胺酶水解血清中的天门冬酰胺,使某些缺乏门冬酰胺酶合成酶的瘤细胞缺少必需的氨基酸,从而导致DNA、RNA及蛋白质合成迅速抑制,发挥抗肿瘤作用。淋巴细胞包括NK/T 细胞本身缺少门冬酰胺酶合成酶。对CHOP失败的患者,左旋门冬酰胺酶(L－ASP) 为基础的化疗可CHOP 失败的患者可能是较有希望的新的解救化疗方案,有助于提高鼻NK/T 细胞淋巴瘤的治疗效果。对放疗和化疗失败的鼻NK/T 细胞淋巴瘤患者,日本学者也尝试了L－ASP 的单药二线治疗,虽然是有效,但是疗效维持时间短。
3. 1. 3 其他化疗方案的作用 其他不含蒽环类的化疗方案对晚期NK/T 细胞淋巴瘤也显示出了较好的结果。Aviles 等以不含蒽环类的化疗方案为主治疗32 例晚期鼻NK/T 细胞淋巴瘤(侵犯肺、皮肤、骨髓) ,给予密集联合化疗,结果完全缓解21例(65 %) ,失败或进展11例(35 %) 。中位随访69. 1 个月,没有复发。Ⅳ度粒细胞减少见于15 %的周期数,对放疗的耐受性也较好。
3. 2 放疗
在局限期(AnnArbor 分期I、Ⅱ期) 病变患者中,放疗为主的治疗结果显著优于单纯化疗,没有接受放疗是5 年总生存率的独立不良因素。放疗或化疗为主要治疗手段的5 年总生存率分别为50 %～83.3 %和15 %～ 28.5 % , 5 年无失败生存率分别为83.3 %和27.1 % , 这些结果均差异有统计学意义。Isobe 等总结研究了35 例N K/ T 细胞淋巴瘤患者的放疗结果( Ⅰ期32 例) , 中位肿瘤剂量50 Gy ,CR 或uCR 28 例(80 %) ,5 年总生存率、DFS、局部控制率分别为47.3 %、42. 9 %和65. 2 %。放射剂量≥50 Gy 的放疗患者可获得良好局部控制,放射野的不同还影响总生存率和DFS 率。中国医学科学肿瘤医院Li 等报道,单独放疗的5 年OS 和PFS 分别为66 %和61 %。因此,对于早期鼻N K/ T 细胞淋巴瘤患者来说,一线治疗更适合采用放疗,放疗甚至可以作为化疗后的姑息治疗。
3. 3 综合治疗
为提高治疗效果,以期望达到较好的预期结果,临床中多采用放疗化疗结合的综合治疗方法,但研究结果存在争议。
部分学者认为,综合治疗与单纯放疗相比没有优势,全身化疗的加入不能改善生存状况。Kim 等报道了143 例Ⅰ～ Ⅱ期鼻淋巴瘤患者,104 例接受单纯放疗,中位剂量50 Gy ,39 例接受CHOP 方案化疗,然后受累野照射。单纯放疗组69 %(72 例) 达CR ,15 %达PR ; 而首程化疗组仅有3 例( 8 %) 达CR , 18 例(46 %) 达PR。单纯放疗组的5 年总生存率和无病生存率为38 %和32 % ,综合治疗组分别为35 %和27 % ,两组差异无统计学意义, P = 0. 93 。作者认为加入化疗未能改善患者的5 年生存率。最近Kim 等研究了53 例鼻淋巴瘤患者,单纯放疗组33 例,放疗化疗综合治疗组20 例,中位随访时间74 个月,结果全组患者5 年总生存率为69 % ,综合组和单纯放疗组5 年总生存率分别为59 %、76 % ,差异无统计学意义, P = 0.27 。
说明综合治疗与单纯放疗相比不能进一步改善患者生存状况。也有学者用非蒽环类化疗方案进行了研究,认为综合治疗不仅能够改善早期患者的生存状况,而且还能提高晚期患者的远期生存结果。Aviles 等采用密集化疗联合高剂量面部中线放疗(55 Gy) ,21 例完全缓解(65 %) ,中位随访69. 1 个月,没有复发,放疗耐受性好。还有学者研究了化疗和放疗的先后顺序对治疗结果的影响。香港Cheung 等对79 例Ⅰ～ Ⅱ期鼻NK/ T 细胞淋巴瘤的综合治疗结果进行了分析,先化疗组61 例,有31 例(51 %) 在化疗中出现病变进展,其中17 例为局部区域进展;先放疗组18 例,有4 例病变进展,14 例(78 %) 完全缓解。对早期患者的完全缓解率上,有多位作者报道先放疗组显著高于先化疗组,分别为75. 0 %～83 %、20 %～25. 0 %。Kim 等报道先化疗组的CR 率为35. 6 % ,2 年总生存率为44 % ,2 年DFS 率22. 9 % ,化疗后再给予放疗没有进一步提高治疗结果,也就是说先化疗的患者再给予放疗并不能进一步改善生存。
3. 4 造血干细胞移植
大剂量化疗结合自体外周血干细胞移植或者骨髓移植是治疗复发性侵袭性鼻腔及鼻窦淋巴瘤的一种有效的疗法。近年来已有多位学者尝试了造血干细胞移植( HSCT) 治疗鼻N K/ T 细胞淋巴瘤,认为这是一种有效的治疗方法。Bang 等报道28 例T/ N K细胞淋巴患者给予HSCT 联合大剂量化疗,中危(国际预后指数) 患者15 例,复发耐药患者13 例,治疗后20 例获得CR ,治疗相关性死亡2 例,无事件生存和总生存分别为(24 ±9) 、(42 ±10) 个月,影响OS 的因素仅为治疗后是否获得了CR。因此,采取有效诱导治疗和HSCT 联合大剂量化疗的初始治疗方法可获得较好的结果。Suzuki 等研究了40 例N K/ T 细胞淋巴瘤的HSCT 结果(15 例异体,25 例自体) ,22 例患者获得了CR ,中位随访50 个月,4 年总生存率为39 % ,显著好于没有HSCT 的患者(21 %) , P = 0.000 3 。获得CR 的移植患者,4 年总生存率为68 % ,显著好于那些不是经过HSCT 获得CR 的患者, P = 0.03 。这些结果显示,HSCT 对N K 细胞淋巴瘤是一种较有前途的治疗方式。
4 结语
N K/ T 细胞淋巴瘤发病率较低,与普通恶性淋巴瘤的治疗又存在一定的差别,所以准确的诊断是成功治疗的关键。AnnArbor 分期对N K/ T 细胞淋巴瘤不太适合,而TNM 分期法能更好地反应鼻腔淋巴瘤局部浸润情况和预后的关系,尤其要注意区分那些早期病变但又有超腔侵犯的患者。
能是较有希望的新的解救化疗方案,有助于提高中线NK/ T 细胞淋巴瘤的治疗效果。如果免疫组化法门冬酰胺酶蛋白低表达,可用L-ASP 为基础的化疗方案作为一线化疗。Yong 等报道了对CHOP 方案抗拒的鼻NK/ T 细胞淋巴瘤患者18 例,给予L－ASP 为基础的方案治疗。初步结果显示,能显著提高有效率和5 年生存率。最近作者进一步的研究显示,这种治疗对放疗是ⅠE/ ⅡE 期患者的首选,治疗结果优于单纯化疗。化疗更适合那些超腔组、非鼻侵袭型或中晚期患者,最佳化疗方案可能不是含蒽环类方案,建议考虑非蒽环类方案,2 个周期可能已达最佳初始疗效。放疗联合化疗的综合治疗结果还有一定分歧,先放疗后化疗的结果要好一些。造血干细胞移植对于那些选择性的患者也是一种比较好的、有前途的治疗方式。
