反应停抗肿瘤作用机制及临床应用的研究进展

关键词：反应停      抗肿瘤 

（本文作者：昆明医学院云南省天然药理重点实验室 班立丽等）
    反应停（thalidomide）是20 世纪50 年代在欧洲和加拿大推出的一个用于镇静和抑制呕吐的药物，随后因严重的致畸作用而撤市。近年来有研究者发现其具有抑制血管生成、促细胞凋亡和免疫调节活性等抗肿瘤作用，现已用于多种恶性肿瘤的Ⅱ期临床试验治疗中，部分恶性肿瘤的Ⅲ期临床试验已完成。本文就反应停抗肿瘤作用机制和抗肿瘤的临床应用研究及进展作一综述。
    1 反应停的理化特性
    1.1 反应停的化学特点
    反应停化学名称是N-（2， 6-二氧代3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺，分子式是C13H10N2O4，分子量258.2。反应停是谷氨酸的衍生物，由一个手性中心和两个氨基环组成。在生理pH 条件下，反应停以S 异构体和R 异构体混合的形式存在，S 异构体有致畸作用，而R 异构体有镇静的功能，两种异构体能互相转换。
    1.2 药动学
    反应停水溶性差，注射给药无效。口服给药个体差异较大，有实验证实其生物利用度为50% ~ 70%。除脂肪、肌肉和皮肤组织以外的其他组织中均有较高浓度的药物聚集。反应停S 异构体和R 异构体半衰期分别为4.6 h 和4.8 h。口服给药后药物迅速经过pH依赖的、自然产生的非酶作用的水解作用，代谢后迅速从尿液中排出，没有吸收的药物则经粪便排出。
    2 反应停抗肿瘤药理作用及机制
    反应停的抗肿瘤药理作用主要是独立的、不依赖于免疫调节作用的抗血管生成活性。反应停发挥抗肿瘤血管生成活性的作用机制较复杂，可能包括许多不同的分子靶点：通过阻断bFGF 和（或）血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成过程，降低VEGF 诱导的内皮细胞的激活，抑制内皮细胞增殖；通过参与抑制ⅠκB 酶活性的机制阻止核因子（NF）-κB 的活性，从而下调TGF-β 激活的uPARmRNA 和蛋白的表达等。
除抗肿瘤血管生成的活性以外，反应停还可通过抑制TNF-α 的合成、抑制细胞DNA 的合成和下调核因子和凋亡抑制蛋白的表达等，促使肿瘤细胞凋亡，直接发挥抗肿瘤的作用。此外，反应停有较强的免疫调节活性，并通过此特性发挥间接的抗肿瘤作用。
    3 反应停在肿瘤中的应用
    反应停对不同肿瘤有不同的敏感性。对血液系统恶性肿瘤如多发性骨髓瘤有较高的抗肿瘤活性，且在一定的使用剂量范围内安全、疗效确切。对于实体性肿瘤则以肾细胞癌患者疗效最好，其次是Kaposi's 肉瘤、肾癌和前列腺癌，对于头颈部恶性肿瘤、乳腺癌和卵巢癌活性较低。
    3.1 多发性骨髓瘤
    自1999 年首次报道反应停能诱导30%的难治性骨髓瘤患者部分或全部缓解以来，随后的报道也证实了这一结果，且具有剂量效应关系。但由于其严重的副作用与年龄和剂量相关，近半数的患者较难达到最大剂量。也有报道认为较低剂量治疗也能达到相同的疗效，在英国进行的一项Ⅱ期治疗试验中，对给予5 个不同反应停的维持治疗剂量与疗效的关系进行研究，结果表明，200 mg·d -1 的维持剂量疗效最佳，且毒性相对较低。但迄今为止，反应停治疗多发性骨髓瘤的最佳剂量尚待进一步明确。
    反应停单独治疗进展期骨髓瘤的疗效以及体外实验中联合地塞米松治疗的协同作用为两者联合治疗多发性骨髓瘤提供了理论依据。在一项Ⅲ期临床试验中，反应停联合地塞米松与单用地塞米松治疗多发性骨髓瘤，缓解率分别为63%和41％，有显著的统计学差异。联合治疗方案除了能提高难治性骨髓瘤患者部分或全部缓解率以外，地塞米松还可使反应停治疗后起效的平均时间减少到1 个月甚至更少，且能降低反应停每日的使用剂量，从而减少与反应停相关的副作用。反应停和地塞米松还可联合化疗药如环磷酰胺、依托泊苷、阿霉素和顺铂治疗复发性、难治性骨髓瘤，至少有2/3 的患者有效，并且平均生存时间延长至18个月，然而发生深静脉血栓症的风险较之单独应用反应停有所增加。Zervas 等以反应停200 mg·d -1 加长春新碱、地塞米松和阿霉素联合治疗骨髓瘤，74%的患者有效，其中10%的患者完全缓解。Palumbo 等以100 mg·d -1 的反应停联合苯丙酸氮芥和强的松治疗复发性、难治性骨髓瘤，有效率可达90%，其中22%完全缓解，深静脉血栓症的发生率为20%。目前反应停已单独或联合其他药物用于治疗复发性难治性骨髓瘤，但是目前仍未正式批准用于治疗潜伏期或无症状型骨髓瘤。
   3.2 肾细胞癌
    肾细胞癌是高度血管化的恶性肿瘤，化疗效果不理想，易产生耐药。由于反应停抑制血管生成直接作用于血管内皮细胞，而肿瘤血管内皮细胞基因型稳定、不易产生耐药性的特点使得反应停成为肾细胞癌治疗的候选药，目前对肾细胞癌治疗的Ⅱ期临床试验正在进行中。
    在一项反应停联合IL-2 治疗转移性肾细胞癌的试验中，以低剂量的反应停和联合IL-2 治疗转移性肾细胞癌， 8%的患者有效，15%的患者部分有效，15%的患者病情稳定超过3 个月，显效患者的血清VEGF水平较疾病进展早期或病情无变化的患者要低。
    3.3 脑肿瘤
    神经胶质瘤和多形性神经胶质母细胞瘤是含有丰富血管的肿瘤，并且研究证实其血管生成因子呈高表达，这为评估反应停这类血管生成抑制剂的疗效提供了依据。单用反应停治疗复发型神经胶质瘤、星型细胞瘤和多形性神经胶质母细胞瘤的Ⅱ期临床试验已进行了一段时间，Turner 等[11]以反应停联合放疗治疗儿童脑肿瘤，反应停初始剂量12 mg·kg -1，放射的总剂量为5 580 cGY，如果能耐受反应停每周增加20%，直至最大量24 mg·kg -1。结果发现，缓解率及平均生存时间并无改善，但从核磁检查图像上有肿瘤生长减缓及坏死的迹象。大多数的研究表明，反应停对脑肿瘤的抗肿瘤活性较低，联合其他药物治疗脑肿瘤的报告较少，难以评价疗效。
    3.4 肝癌
    肝癌是肿瘤中血管生长旺盛的一种肿瘤，反应停首先用于治疗进展期肝癌，证实对复发性肝细胞肝癌有一定的疗效。Jonathan 等分别以反应停200 mg·d -1单用和联合低剂量的IFN-α 试用于不能手术切除的肝细胞肝癌的治疗，其中7 例患者病情得到控制，1例完
    全缓解和5 例部分缓解。病情稳定的时间为2.1 个月，平均生存时间为5.5 个月，5 例患者联合IFN-α 治疗未见明显效果，且毒性作用较强，因此一般认为反应停用于治疗进展期肝细胞肝癌效果有限，联合IFN-α 治疗效果未见增强且毒性增加。
    Han 等和Chiou 等分别报道了反应停治疗原发性肝癌患者的试验研究结果，前者研究结果表明，反应停可稳定部分转移性肝细胞肝癌患者病情；而后者的研究结果显示，反应停对早期诊断的小肝癌有效，并推荐反应停200 mg·d -1 作为维持治疗该病的最佳剂量。
    3.5 前列腺癌
    前列腺癌也是一种与肿瘤血管生成密切相关的肿瘤，目前反应停已用于治疗激素依赖难治性前列腺癌。在Romero 等进行Ⅱ期临床试验中显示低剂量的反应停效果令人乐观，26%的患者前列腺特异性抗原（PSA）明显降低，降低的水平超过75%，病情稳定期平均为84 d。同时，试验也比较了低剂量（200 mg·d -1）与高剂量（600 mg·d -1）的反应停用于治疗激素依赖难治性前列腺癌的效果，低剂量组18%的患者PSA 降低；在高剂量组中，除了部分患者因副作用的原因难以增加至200 mg 以外，其余患者的PSA 水平与低剂量组相比并无明显差异。
    在另一个Ⅱ期随机临床试验研究中，反应停单用和联合地塞米松治疗，分别有35%和53%的患者血清PSA 水平下降，但20%的患者发生血栓栓塞，PSA 升高的时间延长，反应停对于治疗激素依赖难治性前列腺癌有效。
    3.6 Kaposi's 肉瘤
    在一项Ⅱ期临床试验研究中，AIDS 患者接受了反应停的治疗，研究者发现其有抗Kaposi's 肉瘤的活性。17 例患者接受100 mg·d -1、连续8 周的反应停治疗后，6例患者部分缓解。在另外一项对剂量评估的研究中，对20 例HIV 阳性患者每天给予反应停，剂量是200 mg·d -1，直至增加至最大剂量1 000 mg·d -1，连续给药1 年，其中有3 例患者未能完成该治疗方案，17例中的8 个患者部分缓解，另有2 名患者病情已稳定。
   1 例AIDS 引起的Kaposi's 肉瘤患者肿瘤出现消退，同时病人外周血中病毒DNA 消失。随后更多的报道不仅证实反应停对感染HIV 病毒患者的Kaposi's 肉瘤有效，而且对与感染HIV 病毒相关的疾患如复发性口疮及小溃疡、骨髓纤维化等病变的患者有效。
    3.7 其他实体瘤
    对反应停联合temozolomide 治疗进展期黑色素瘤进入Ⅱ期临床试验：剂量为100 ～ 400 mg 的反应停联合temozolomide（75 mg·m -2）治疗12 例患者，其中5例患者效果明显，有效率为32%。反应停对结肠癌、乳腺癌和头颈部恶性肿瘤治疗有效的报道很少。反应停与卡铂/紫杉醇合用于晚期的非小细胞肺癌Ⅲ期临床试验正在进行中，Nisihata 等报道非小细胞肺癌伴脑转移的患者单用反应停效果较差，但与其他化疗药celceoxib 和gemcitabine 联合应用时有效，其中1 例患者的脑转移灶几乎完全消失。
    4 问题与展望
    反应停对多发性骨髓瘤显示出了较强的抗肿瘤活性。尽管目前反应停仍未被正式批准用于多发性骨髓瘤的治疗，它的副作用影响了在部分患者中的应用，但是低剂量的反应停联合强的松的化疗方案有望成为一个有用的治疗多发性骨髓瘤方法。在几个实体瘤的Ⅱ期临床试验研究中，反应停对Kaposi's 肉瘤、肾细胞癌和前列腺癌显示出了较好的活性。目前正对反应停联合其他细胞毒药物如IFN 或IL-2 在前列腺、黑色素瘤、肾细胞癌和肝细胞癌中的确切疗效进行评估。
    新开发的反应停同类药物lenalidomide、revlimid、CC-5013、CC-4047 和actimid 对人类的免疫系统也有明显的调节作用，而且部分药物在人体内也有抗肿瘤和抗炎的活性。尤其是lenalidomide，与反应停相比，具有副作用小的优点，目前在兔的模型中并未发现致畸的副作用，使得lenalidomide 可望成为一个优于反应停的抗肿瘤新药。