关键词：类风湿关节炎
（本文作者：中国人民解放军南京军区南京总医院 沈思玉等）
类风湿关节炎( rheumatoid arthritis, RA)是一种以骨关节滑膜细胞增生、破坏为特点的自身免疫性疾病,多数患者数年后可发生关节变形和功能受损,并可缩短预期寿命。因此,本病治疗目标是以最小的药物不良反应减轻症状,减少致死与致残。慢作用抗风湿药( slow acting anti－rheumatoid drugs, SAARDs) ,过去通称为改变病情药( disease modifying anti－rheumatoid drugs,MARDs) ,是临床RA治疗的主要措施,其疗效与开始治疗的早晚、用药的剂量与时间、患者的遗传类型、预后指标、严重程度和药物不良反应等有关,一般少则二三个月,多则半年才见效。1979年, Kinlen等首先发现硫唑嘌呤(Azathiop rine,AZA)在移植患者使用时,有增加淋巴瘤发生的危险。随后,又相继发现甲氨蝶吟(Methotrexate,MTX) 、环孢素A (CyclosporineA, CsA)及肿瘤坏死因子( TNF)α拮抗剂等在RA治疗中发生淋巴瘤,然而,可以用于指导治疗的资料仅限于病例报告和观察性研究,多数为回顾性分析。因此,其与淋巴瘤,特别是与恶性淋巴瘤的确切关系,始终困扰着风湿病学界,而国内对此尚缺乏足够的认识,我们从风险与受益的角度,探讨其临床安全性。
1 RA与淋巴瘤
目前,有证据显示RA是在易感基因基础上由多因素促发,起病隐匿,病程多样且难以预测。Ehrenfeld等发现自身免疫性疾病与淋巴系统恶性疾病不仅明显相关,而且是双向的,即淋巴瘤常发生于自身免疫病的病程中,且恶性淋巴瘤常伴有自身免疫病的表现,特别是在RA、系统性红斑狼疮、干燥综合征及自身免疫性甲状腺病中。并且, Hoshida等研究53例自身免疫病相关淋巴细胞增殖性疾病( lymphop roliferativedisorders, LPD)患者,主要为RA相关LPD (RA－LPD) ,发现平均年龄为60岁,女性占优势(男女比为0. 4 ∶1) ,平均病程为45个月。其中,原位淋巴瘤21例,转移性24例;临床Ⅰ期17例, Ⅱ期5例, Ⅲ期13例; Ⅳ期13例,免疫组织化学发现39例为B细胞型, 10例为T细胞型, 4例为HodRkin淋巴瘤, B细胞型中主要为弥漫性大B细胞淋巴瘤( diffuse large Bcell lymphoma,DLBCL) , 2例为弥漫多形型。而且, EB 病毒( Ep stein－barrvirus, EBV)原位杂交显示16例为阳性(30. 2% ) ,且T细胞型LPD (70% )高于B 细胞型LPD (12. 8% ) , 4例Hodgkin淋巴瘤均阳性, 5 a生存率为33% ,多变量分析发现淋巴瘤与RA及其预后明显相关。
同时,考虑到RA本身高免疫状态或应用MTX后的免疫抑制状态均可能导致LPD, Hoshida等通过研究MTX相关性及非相关LPD (MTX－LPD和non－MTX－LPD) 、散发性LPD的特点,发现RA－LPD较散发LPD以早发RA及女性多见,诊断RA与发生LPD间隔以MTX－LPD (平均132月)较non－MTX－LPD (平均240月)明显缩短。并且, RA－LPD发生DLBCL和EBV阳性率较散发LPD明显增高(分别为57. 9%与42. 7% , 27. 6%与9. 9% ) 。当撤减MTX后,瘤体可以自发回缩,但RA－LPD的5 a生存率较散发LPD明显缩短(59. 2% vs 74. 6% ) 。该研究提示RA－LPD临床病理特点为低龄发病、女性、预后不佳以及DL－BCL、EBV阳性。
然而,鉴于多数研究存在小样本和选择性偏倚的特点,Wolfe等采用标准发生比率( standardised incidence ratio, SIR)研究18 572例RA患者,发现淋巴瘤总SIR为1. 9 [ 95%可信区间(CI) 1. 3～2. 7) ] ,生物制剂相关淋巴瘤总SIR为2. 9 ( 95%CI1. 7～4. 9) ,其中Infiiximab的SIR为2. 6 (95%CI 1. 4～4. 5) ,Etanercep t的SIR为3. 8 (95%CI 1. 9～7. 5) ,MTX的SIR为1. 7(95%CI 0. 9 ～3. 2) ,未接受MTX和生物制剂的SIR 为1. 0(95%CI 0. 4～2. 5) ,并且,淋巴瘤的发生与老龄、男性及受教育状况明显相关。因而,该研究提示RA患者高发淋巴瘤,并且在SAARDs治疗中尤其明显,但是,仍很难确定RA治疗与发生淋巴瘤之间的因果关系。
2 AZA与淋巴瘤
2002年,Oertel等发现恶性淋巴瘤在先天性和获得性免疫缺陷患者中明显高发,主要为3种类型,即浆细胞增殖、多形性淋巴细胞增殖及B细胞型非Hodgkin淋巴瘤,其特征为除淋巴结外,特别是中枢神经系统、胃肠道等多见,如果未及时治疗则进展较快,组织学为与EBV相关弥漫性大B细胞,当合并T细胞功能紊乱时, EBV不仅诱导淋巴细胞增殖,而且可导致T细胞向B细胞转化。同时,也发现与免疫抑制剂,包括AZA、MTX及CsA等,尤其是AZA的使用有关。该研究提示免疫缺陷相关性淋巴增殖性疾病( immunodefiency－associated lympho－proliferative disorders, IALD)中,免疫监护系统的功能状态与淋巴增殖性疾病和治疗措施密切相关。
进而, Silman等对202例1964—1974年采用AZA (平均300 mg/d)治疗RA患者,平均随访10 a,发现AZA明显高发淋巴瘤,发生率达1‰,并且,与正常人群相比, RA 患者高5 倍,AZA治疗者高10倍,特别是在长程治疗中,并与每日大剂量使用有关。同时,也可发生非淋巴增殖性肿瘤,如骨髓瘤等。而且,Aguilar等发现AZA在RA治疗中不仅高发淋巴瘤,还可暴发肝功能衰竭,原因与大量淋巴细胞向肝脏浸润有关。
但是,Myllykangas2Luosujarvi等对1989年芬兰1666例死亡患者的研究,发现47例死于抗风湿治疗,其中仅1例为AZA诱导的淋巴瘤,提示AZA仍然是相对安全的治疗药物。
3 MTX与淋巴瘤
MTX可能增加患肿瘤的风险, 但结果并不完全一致。Svensson等报道1例48岁女性RA患者,经过10 a小剂量MTX治疗,骨髓活检显示由组织细胞、成纤维细胞、小淋巴细胞、少量浆细胞以及CD30 ( + )和CDl5 ( + ) Hodgkin细胞等构成的类小梁肉芽肿样损害,包括典型的Reed2Sternberg细胞,但骨髓EBV阴性。在MTX撤减1月后,患者症状及实验室检查完全正常,正电子发射检查未见淋巴结肿大,随访12月仍然未见异常。
进而, Xu等,通过对MTX2LPD和non－MTX－LPD的RA－LPD分子水平p53和Bak基因突变的研究,发现二者在临床特点、组织学、EBV阳性率及Bak基因突变率上极其相似,但后者p53基因突变率较前者明显增高。同时, Franklin等对2105例新发炎性多关节炎患者平均随访8. 4 a,发现11例发生淋巴瘤,且主要为DLBCL,与当地正常人群比较, SIR为2. 4 (95%CI1. 2～4. 2) ,特别是RF阳性及MTX治疗后RA患者, SIR为4. 9(95%CI 1. 8～10. 6) 。该研究不仅提示RA容易诱发淋巴瘤,而且对MTX治疗风险给予了相对恰当的评价。然而,MTX相关淋巴瘤临床如何处理,目前仍存在争论。Baird等报道1例淋巴结肿大7周的69岁女性患者, RA病程39 a,连续MTX治疗3 a,淋巴结活检提示边缘带低分化B细胞型非Hodgkin淋巴瘤, CT及骨髓活检提示为临床Ⅲ期,撒减MTX后14月完全自发缓解。但是, Sordet等则报道1例65岁男性RA患者,经MTX和激素治疗并发DLBCL,在给予化学治疗(CHOP方案)和放射治疗后才得到缓解。
4 CsA与淋巴瘤
2005年,Verma等报道5 例使用CsA 的移植患者发生EBV相关B细胞淋巴瘤,表现为人疱疹病毒8 ( human herpesvir－us 8, HHV8)和EBV胸腺嘧啶激酶( thymidine kinase, vTK)表达增加,提示长期免疫抑制治疗可导致EBV相关B细胞淋巴瘤,其病因学机制可能与HHV8 和溶解相EBV抗原有关。并且,Quartuccio等报道1例RA患者CsA治疗后发生不典型淋巴增殖性疾病,分子水平分析为寡克隆B 细胞增殖,该同源现象也可发生于干燥综合征和冷球蛋白血症等,最终导致非Hodgkin淋巴瘤。
同时,L im等报道1例63岁老年RA患者,使用CsA后影像学与组织病理证实发生弥漫性大B 细胞非Hodgkin淋巴瘤,停药后淋巴结自发回缩而未采取化学治疗。而且, Krugmann等报道1例53月幼年类风湿关节炎( JRA)女婴,使用CsA免疫治疗3周后发生Hodgkin淋巴瘤和肺军团菌感染,淋巴结活检示CDl5、CD30及LMPl均阳性,诊断为EB病毒相关淋巴结硬化性Hodgkin淋巴瘤。该研究提示即使是老年或儿童患者,CsA治疗后也可能发生EB病毒相关淋巴增殖性疾病TNFα拮抗剂是近年RA治疗的一大进展,可明显改善临床症状、血清学与影像学指标,且对MTX无效者有效。2002年,Brown等最先报道26例RA－LPD,其中18例使用Etanercep t,8例使用Infliximab, 81%发生恶性淋巴瘤,发病与开始治疗的平均间隔为8周,且各1例停药后瘤体自发回缩而未采取进一步细胞毒治疗。进而, Geborek等对Infliximab或Etanercep t治疗757例RA患者的研究,发现16例发生肿瘤,其中5例为淋巴瘤,总SIR为1. 1 (95% CI 0. 6～1. 8) ,淋巴瘤相关危险( relativ－erisk, RR)为11. 5 ( 95% CI 3. 7 ～26. 9) ,非淋巴瘤RR 为0. 79(95% CI 0. 4～1. 42) ,与未治疗RA相比,抗TNF治疗发生淋巴瘤的危险比例分析RR为4. 9 (95% CI 0. 4～1. 42) ,提示TNFα拮抗剂治疗RA 较正常人群明显高发淋巴瘤。同时,Mackey等通过对FDA不良反应报告系统的研究,还发现Infliximab也可导致罕见的肝脾T细胞淋巴瘤( hepatosp lenic T cell lympho－ma, HPTCL) ,该病仅占外周TCL的5%。
然而,Baran2Marszak等认为Infliximab可以诱导单细胞凋亡和T淋巴细胞激活,但其对B淋巴细胞是否感染EBV尚不清楚, TNFα及其受体水平的表达与EBV阳性和B细胞带阴性之间的关系至今仍是个谜。并且,在体外细胞培养的研究中,还发现TNFα在EBV阳性细胞中表达,提示Infliximab可影响病毒存活率,但TNFα和Infiiximab共孵育则对EBV阳性细胞凋亡无影响,而核因子κB 活性消失可致敏原始淋巴细胞带, 导致TNFα诱导凋亡,但未发现Infliximab对凋亡的直接影响。因此,至今还无法确认TNFα和Iiximab对B淋巴细胞和EBV阳性细胞带凋亡的确切作用。
而且,Baecklund等认为对TNFα拮抗剂治疗RA观察时间较短,对其高发淋巴瘤认识尚不全面。通过对EBV原位杂交研究,发现其在RA相关淋巴瘤中并不常见,推测这种LPD原因可能通过自身或非自身抗原诱导,因此,风湿病学家应更加关注RA严重性与活动性。同时, Schiff等对Adalimumab治疗全球10 050例RA临床试验结果进行分析,发现仅极少数出现充血性心力衰竭、系统性红斑狼疮、机会性感染、恶液质、淋巴瘤及脱髓鞘疾病,对RA治疗总体上是安全与可耐受的。
6 EB病毒
目前,多数文献认为RA患者控制EBV感染能力受损,而EBV具备致肿瘤能力且与淋巴瘤发生有关。Callan研究EBV、RA及淋巴瘤三者之间的组织学关系,发现RA患者高发DL－BCL (较普通人群几乎高2倍) ,且其中均可检测到EBV感染,因此,作者认为正是由于免疫抑制剂的广泛应用,导致抗病毒免疫能力下降,从而增加了感染EBV相关淋巴瘤的风险。同时, Feng等采用EBV隐性感染的原始淋巴细胞和胃肿瘤细胞,研究MTX与EBV阳性淋巴瘤的关系,发现MTX可激活离体EBV隐性感染细胞中的EBV,在受体基因序列中激活此2种病毒细胞早期介导的激活因子,刺激溶解性EBV感染,诱导p38MAK激酶、p13激酶及MEK通路的活化。因此,该研究提示MTX通过其免疫抑制和刺激隐性EBV 的特性,诱发EBV阳性RA相关淋巴瘤。并且, Kojima等对24例风湿类疾病合并恶性淋巴瘤(17例RA)的临床病理和免疫组织化学研究,也发现约半数为DLBCL,且多为活动性B细胞表型,仅少数表现为EBV编码的小RNA和(或) LMP21肿瘤细胞,即经典的Hodgkin淋巴瘤,因此,该研究提示EBV相关淋巴瘤仅占风湿类疾病的一小部分,且多数为非Hodgkin淋巴瘤。
7 小结
RA基本病理改变是滑膜炎,有滑膜细胞增殖、炎性细胞浸润以及血管翳形成, SAARDs虽起效缓慢,但能部分阻止病情进展,是目前控制RA的主要药物。然而,其并发淋巴瘤风险的机制至今不清楚,并且,现有的资料似乎多数支持RA严重性、活动性及病程较其治疗更易发生淋巴瘤,因此,未来干预措施的研究应更关注RA及其治疗对受损器官结构的影响。
