关键词：丛集性头痛
（本文作者：第二军医大学附属长征医院 王贵平等）
丛集性头痛( cluster headache, CH)是一种局限于一侧头部的短暂剧烈原发性头痛,常位于眶颞区,伴同侧自主神经症状和/或烦躁、兴奋。如不治疗可持续15分钟至3小时,发作频率由两天1次至每天8次。发作时患者极为痛苦,甚至出现自杀倾向。阵发性丛集性头痛( ep isodic cluster headache,ECH)的发作呈持续1周至1年的丛集期,丛集期之间有至少1个月的缓解期。慢性丛集性头痛( chro－nic cluster headache, CCH)几乎每天发作,持续1年以上无缓解期或缓解期少于1 个月。CCH 可由初次发作就持续无缓解,称为原发性慢性丛集性头痛(p rimarary CCH, PCCH) ,也可由ECH发展而来,称为继发性慢性丛集性头痛( secondary CCH, SCCH) 。最少见的是继发性阵发性丛集性头痛( secondaryECH, SECH) ,即由慢性发展为阵发性。
一、流行病学
部分流行病学调查显示, CH 患病率为56 ～401 /100000。CCH患病率低于ECH,文献显示CCH与ECH患者比例各异(1: 3. 5～1: 7. 5) 。CCH各亚型患病率也缺乏准确数据。一项对109 例CCH持续5 年的随访发现, 64%可归为PCCH, 36%为SCCH。Manzoni等1991年对189例CH随访10年以上,约13%的ECH变为SCCH, 32. 6%的CCH变为SECH。1956年Horton报道CH男女患病比例为6. 7: 1,最近报道为2. 5: 1。有研究发现CCH、ECH的男女患病比例分别为4. 2: 1、3. 6: 1,可见CCH中男性比例高。而PCCH、SCCH的男女患病比例分别为3. 2: 1、2. 4: 1。CCH 的平均发病年龄为38 岁,ECH为32岁。PCCH、SCCH平均发病年龄分别为37岁、29岁。郭述苏等于1986年对我国26个省、自治区进行CH 流行病学调查,显示患病率6. 8 /100000,男女比为6. 2: 1,共236 例CH 中ECH174例, CCH 62例, CCH中47例(75. 8% )为SCCH。总体认为, 中国CH 患病率较低, CCH 患病率低于ECH。
二、临床表现
按诊断标准CCH 与ECH 发作时临床表现相似,仅有缓解期起始与持续时间的不同,但最近发现两者有一定临床差异: (1)与ECH相比, CCH在两次发作间更多出现轻度持续性头痛; ( 2) ECH疼痛部位主要为眶后及颞部,但CCH也可有上齿、颚部、面颊、耳、肩部疼痛及疼痛部位的左右换位; ( 3 )ECH、CCH最常见的自主神经症状均为流泪, 但CCH鼻溢症状较少,而恐嗅症出现较多; ( 4 ) CCH发作持续时间较ECH短。PCCH与SCCH间也存在差异: ① PCCH 较SCCH 更多出现右侧头痛; ②PCCH与SCCH的发作持续时间常为15～120分钟,但SCCH中有更大一部分发作时间为120～180分钟; ③SCCH发作时更多伴流泪、鼻充血、鼻溢及上睑下垂,而PCCH更多伴面部流汗及眼睑水肿。
三、SCCH及SECH的预测因素
研究显示有四个因素能预测ECH至CCH的转变: (1)病程长短:病程长于20年的ECH有20.5%转为慢性,短于20年的仅9. 4%转慢性。但病程影响也并非很大,因疾病病程越长,其转变类型机率越高; ( 2)较晚的发病年龄: ECH 平均发病年龄27. 1岁, SCCH则为34. 9岁; (3)男性性别: ECH患者中分别有9. 1%的女性, 13. 6%的男性转为慢性。研究中涉及女性患者较少,所以可能高估了男性影响; (4)丛集期、缓解期特点:与未发生转变的ECH相比,更多SCCH在转慢性前有长于8周的丛集期,缓解期短于6个月,每年有1个以上丛集期或更频繁的散发性发作。
而以下因素能促进CCH转变为SECH: ( 1)应用预防性药物治疗:由CCH转为SECH的患者中,约56%使用了预防性药物治疗; ( 2)发病时早:SECH平均发病年龄26岁,而PCCH为35岁左右;(3)超过20年的病程:病程长于20年的CCH患者,仅有46. 6%始终保持慢性; (4)男性性别:因研究中ECH患者均为男性。
四、CCH与社会习惯、头部外伤及遗传的关系据研究多达90%的CH 患者吸烟或曾有吸烟习惯, CCH与ECH, PCCH与SCCH有一定差异,更多CCH男性患者及SCCH患者有吸烟习惯,每天吸烟量更大。CCH、PCCH患者分别较ECH、SCCH饮酒者更多且饮酒量更大。CCH、PCCH 患者每天饮用咖啡量更多。可见,吸烟、饮酒和咖啡等习惯多见于CCH患者,这是患CCH后的继发现象,还是对CCH发病起作用的因素,尚无定论。
头部外伤与丛集性头痛有关联。意大利的一项病例对照研究中,与对照组相比,更多CH患者有头部创伤史,与ECH患者相比,更多CCH患者有头部外伤史, CCH的头部外伤大多与头痛在同侧,且更多发生于CH初发病前。PCCH的头部外伤史少于SCCH,但更多发生于CH发病前。28例SCCH中4例发生了第二次头部外伤,且都在阵发性转为慢性之前。头部外伤可损伤颅内外的周围或中枢神经结构,成为CCH的诱发因素。但也可能是CCH患者的特殊生活习性加大了发生头部外伤的机率。
丛集性头痛也受遗传的影响。目前认为CCH与ECH间似乎没有遗传因素上的差异。El等2002年的研究显示, 10. 75%的CH 患者存在阳性家族史, CCH中有20%属家族性CH, ECH有9. 52% ,但差异无统计学意义。
五、神经影像学
PET研究显示CH发作同侧的下丘脑下后部在发作时活动增加, CCH与ECH间无差异。另May等用三维形态测定法,发现CH患者与健康人的下丘脑下后部灰质密度存在显著结构差异, CCH 与ECH间未作比较。这些发现提示CH的发病与下丘脑关系密切,为探讨其病理生理机制提供了重要线索,也促成了新的治疗措施。
六、治疗
(一)急性发作期治疗
1. 氧疗 有研究显示CCH 氧疗有效率68.4%,低于ECH的78. 8%。另有研究用高压氧分15次、每两天1次持续4周治疗CCH,效果优于安慰剂。高压氧治疗组的发作次数、药物用量均有下降,而安慰剂组无变化。
2. 曲普坦类药物 Gobel等1998年的研究显示皮下注射舒马普坦(选择性5HT1 受体激动剂)治疗CCH有效,但不及对ECH 的治疗效果,起效也较慢。Schuh - Hofer等研究显示,舒马普坦鼻喷剂对ECH的疗效优于CCH,而Van Vliet等2003年的安慰剂对照研究显示,舒马普坦鼻喷剂对两者疗效无差异。口服佐米曲坦(选择性5HT1D受体激动剂)的双盲交叉研究中,治疗ECH有效率为46. 8% ,优于安慰剂,但治疗CCH与安慰剂效果无明显差异。
3. 麦角类药物 二氢麦角胺对CCH的疗效逊于ECH:用药后46%的CCH与73%的ECH头痛完全缓解,但其似乎还能促进CCH向ECH转变: 17例用该药治疗完全有效的CCH,有3 例转变成了ECH。美西麦角对于约65%的ECH 有效而仅对20%的CCH有效。
(二)预防性治疗
1. 钙离子拮抗剂 Gabai等对48例CH的开放性研究显示,应用维拉帕米预防性治疗,与CCH患者相比,更多ECH患者有好转(73% vs 60% ) ,但差异无统计学意义。ECH组用药平均1. 7周后头痛缓解,而CCH组需5周,治疗CCH与ECH的每日平均有效剂量分别为572mg与354mg。
2. 锂盐 19 例男性CH患者( 8 例CCH 与11例ECH)在一项开放性研究中接受锂盐治疗,治疗2周内有至少75% CCH患者好转,而ECH仅15%好转。Bussone等1990年的一项双盲交叉试验显示锂盐与维拉帕米均能有效预防CCH,疗效差异无统计学意义。
3. 激素类药物 Ekbom等的研究(77例ECH、15例CCH)显示,强的松对40%的CCH 及76. 6%的ECH有显著效果。一项双盲安慰剂对照试验通过枕骨下注射短效与长效糖皮质激素混合液治疗CH,治疗组中4 例其他药物治疗无效的CCH 有3例好转,其中2例在注射后立即缓解,并分别保持1个月及4个月无发作,而安慰剂组无缓解。有研究发现,其他药物治疗无效的7例CCH睾酮水平低于正常或为正常低值,对5例男性予睾酮补充治疗, 2例女性予睾酮、雌激素联合治疗,治疗后24小时内均无发作,其中4例睾酮水平低于正常的CCH经治疗后好转。
4. 其他口服药物及局部给药 有研究显示,托吡酯对64. 3%的CCH及50%的ECH能迅速促进丛集期的缓解,其中所有的CCH用其他治疗无效或疗效较差。有口服华法林治疗CCH 的报道, 3 例CCH中2例在服药时不再发作,另1例也有较长时间缓解。Rozen用霉酚酸酯治疗1例CCH,其发作完全缓解但持续时间较短。有研究发现CH患者在丛集期血清褪黑素水平下降,虽然Peres等报道褪黑素缓解2例CCH的发作,但Leone等1996年的双盲安慰剂对照试验(18例ECH、2例PCCH)显示褪黑素只能有效预防ECH。Marks等应用辣椒辣素每天两次持续7天经头痛同侧鼻孔给药,治疗CH效果优于安慰剂,但对CCH的疗效不及ECH。
5. 三叉神经或蝶颚神经节手术 单药治疗困难的CCH可联合用药,效果可能优于单药大剂量应用,而药物治疗无效的CCH,手术是可行选择。研究显示, 17例接受部分或三叉神经全切手术的CCH中, 15例(88% )术后头痛即明显或完全缓解。三叉神经全切的疗效优于部分切除,但差异无统计学意义。有报道应用内窥镜经鼻内面至翼颚窝行蝶颚神经节( the sphenopalatine ganglion, SPG)阻滞,治疗20例药物治疗无效的CCH,其中11例明显缓解,但均为暂时性。此种非侵入性SPG阻滞术,可在损伤较大的外科治疗前先行尝试。
6. 下丘脑或迷走神经电刺激 针对神经影像学就下丘脑与CH关系的重要发现,近期应用植入电极刺激头痛同侧的下丘脑后部治疗CCH成为热点。Franzini等首先应用该技术治疗5例难治性CCH获得有效结果。患者均完全缓解, 2例在刺激数小时后缓解, 3例在刺激1至4周后缓解。3例需同时用预防性药物治疗以保持无发作,另2例则不需用药。下丘脑长期刺激对难治性CCH有效,但对正在进行中的发作,仅可减轻部分发作的疼痛程度而不能立即中止发作,提示该疗法预防CH有复杂的机制。下丘脑对内环境代谢稳态及生理节律有重要影响,因此选取患者时须谨慎,刺激时应行必要的自主神经功能、激素水平、行为以及觉醒周期监测。
总之,氧疗及皮下注射舒马普坦等治疗对CCH的疗效逊于对ECH的疗效。预防性药物治疗也对ECH更有效,但托吡酯及锂盐除外。患者选择偏倚可能是造成这些结果的原因之一。二氢麦角胺对ECH更有效,但可能促进CCH向ECH转变。药物疗效不佳的CCH可行手术治疗。下丘脑后部电刺激似乎对药物难治性CCH非常有效,但现有结果仅来自对少量患者的研究。
七、展望
丛集性头痛是一种严重的头痛疾患,其慢性型尤其影响人的正常生活且治疗困难。在大约4% ～13%的病例中, ECH可发展为CCH,目前对这一转变的影响因素所知甚少。进一步前瞻纵向性的研究有利于深入了解CCH的病理生理机制,并在CCH治疗及预防上取得突破。
