抗抑郁药的研究进展及临床应用
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作者：肖艳 李丽辉 崔玉红 王丽红 作者单位：黑龙江省大庆油田总医院药剂科 【摘要】 目的 介绍临床常用的抗抑郁药及其应用进展，以期临床合理应用抗抑郁药。方法 查阅国内外有关文献，结合临床抗抑郁药的使用情况，进行分析、归纳和综述。结果 总结了各类抗抑郁药及其代表药的药理、临床应用、用法和用量及不良反应等。结论 抗抑郁药具有良好的发展前景。合理应用抗抑郁药，实现以较低的经济费用而达到良好治疗效果的目的。 【关键词】 抑郁症 抗抑郁药 5-HT NA 随着生活节奏不断加快，人们的精神压力也逐渐增大，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升。世界卫生组织（WHO）提出：抑郁是世界第四大健康问题，并提出到2020年，抑郁将成为第二大健康负担［1］。抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率在逐年上升。抑郁症通常会早年起病，有的可持续终生，导致整体功能（指职业角色和社会角色而言）损害，影响患者的生活质量。目前，对抑郁症的治疗方法，通常以药物治疗、精神疗法、社会疗法和行为疗法结合起来治疗，而药物治疗在其中又是一个极为重要的环节［2］。抗抑郁药的临床应用和新产品开发，日益成为医疗、制药、科研等方面关注的热点。本文对各种抗抑郁药物的国内外临床应用及研究进展作一综述。 1 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和选择性单胺氧化酶抑制剂（RIMA） MAOI有异唑肼、苯乙肼和异卡波肼等少数几种。1957年，Kline和MAOI治疗抑郁症取得疗效。由于缺乏选择性以及对酶的不可逆性抑制，导致MAOI治疗时对肝脏损害和出现高血压危象等，疗效也远不如后来出现的抗抑郁药，故现已成为治疗抑郁症的次选药物。 吗氯贝胺（MOclobemide，朗天）是选择性单胺氧化酶抑制剂（RIMA）。吗氯贝胺选择性地作用于MAO-A（单胺氧化酶A），对MAO-B（单胺氧化酶B）的抑制作用短暂而轻微，克服了经典MAOI抗抑郁药的肝脏毒性和奶酪效应的致命缺陷。MAO-A是中枢性NE和5-HT的代谢主酶，吗氯贝胺使中枢单胺类介质破坏减少，在突触间隙内的浓度增加，从而提高情绪。它胃肠道粘膜和肝脏中MAO抑制作用轻微而短暂，从而使奶酪增压效应明显减少，患者在用药期间无需严格控制奶酪饮食。研究表明，吗氯贝胺具有广谱抗抑郁作用，对内源性和外源性抑郁有明显改善，在100～600mg/d的治疗剂量范围内呈良好的量效关系，可用于三环类抗抑郁药（TCA）治疗无效的抑郁患者，对精神运动性迟滞的抑郁患者尤为适用，也可用于合并躯体疼痛、非典型性和/或伴焦虑的老年抑郁患者。改善睡眠质量是其特点之一，与经典MAOI相比，该药在替换其它抗抑郁药治疗时无需间隔清洗期，停药24小时内MAO功能活性完全恢复。副作用少，可见恶心、口干、头痛和眩晕，无抗胆碱能作用和心脏毒性，很少引起体重增加，过量使用无生命危险［3］。 2 三环类抗抑郁药（TCA） TCA属于第一代单胺再摄取抑制剂，不仅可抑制突触前膜5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）的再摄取，而且具有抗胆碱作用。适用于各种类型抑郁症，且疗效明显优于MAOI［4］。临床常用药有氯米帕明（氯丙咪嗪，安拿芬尼）、阿米替林（依拉维）、丙咪嗪（米帕明）、多虑平（多塞平）等，一般常用剂量为50～300mg/d。但TCA起效时间慢，一般TCA的不良反应主要来自抗胆碱作用，如口干、便秘、尿潴留、视力模糊及眼内压升高等，最严重的是心脏毒性，尤其是老年患者更易发生，如体位性低血压、心律失常、房室传导阻滞、心力衰竭、心肌梗塞等。因此，对于老年及伴有心脏病和其它躯体疼痛的抑郁症患者，TCA使用受到限制。 3 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI） SSRI是目前抗抑郁新药中开发最多的一类。常用的SSRI有5种：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰，被喻为SSRI“五朵金花”。SSRI对5-HT有高度选择性，对去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、组胺及胆碱能神经影响较小，口服吸收良好，生物利用度较高，耐受性好，不忍受反应较少，依从性佳，适用于各种类型抑郁症；尤其是此类药物用法简单，服用方便，不需逐渐加量，不需要监测血药浓度，适合于抑郁症病人的门诊治疗。Konig研究显示，SSRI与新型抗精神病药物联用治疗伴有妄想的抑郁症有较好疗效［5］。美国药品和食品管理局（FDA）对5种常用的SSRI的妊娠安全性分级为均为C级，故对孕妇应慎用，权衡利弊后才能应用［6］。SSRI不能与MAOI合用，以免导致5-HT综合征（表现为高热、强直、肌痉挛，甚至昏迷死亡），需用MAOI时，至少应停用SSRI 1～2周。 3.1 氟西汀（Fluoxetine，百忧解，优克，开克，奥麦伦） 氟西汀能选择性抑制突触前膜对5-HT的再摄取，对NA的再摄取影响较小。药效与TCA相似，而抗胆碱作用及心血管副作用较之TCA小。氟西汀的口服吸收良好，血浆半衰期为24～72小时，口服剂量为20～40mg/d，最大日剂量为80mg/d。老年抑郁症和伴有躯体疾病的抑郁症，因内脏器官功能减退，使TCA和MAOI的应用受到限制；而用氟西汀较为适宜。该药治疗伴发心血管症状的抑郁症疗效肯定，耐受性较好，适用于临床［7］。Martenyi等研究显示，在女性患者中氟西汀的疗效优于马普替林，这可能与女性月经周期及激素释放有关［8］。汤艳清等用氟西汀治疗乳腺癌抑郁症患者有效率为52%，能明显改善大多数患者的生活质量［9］。张富用氟西汀治疗抗精神病药物所致体重增加20例，通过观察Quetelet指数的变化，病人服用氟西汀后4月末开始生效，6月末疗效显著而且持续，所治疗患者体重明显减轻［10］。 3.2 帕罗西汀（Paroxetine，赛乐特，乐友） 帕罗西汀较强抑制5-HT再摄取而发挥药效，对胆碱能、组胺或肾上腺素受体的亲和力低，无认知功能或精神运动性障碍。该药特点是起效快，耐受性好，对严重抑郁症以及其它抑郁药治疗无明显疗效的患者仍有效。对伴有严重肝、肾损害或严重心脏损害的患者应限定在最低治疗量。用法为每日早晨服用1次，1次20mg，2～3周后根据病情调整剂量，一般以10mg递增，最大剂量为50mg/d。老年患者最大剂量不宜超过40mg/日。长期应用需逐渐减量，不宜骤停［11］。 3.3 舍曲林（Setraline，郁乐复，左乐复，左洛复） 3.4 氟伏沙明（Fluvoxamine，氟戊草胺，兰释） 氟伏沙明有选择性抑制突触前膜对5-HT的再摄取，对NE及DA影响较弱，为目前已知的选择性较高的5-HT再摄取抑制剂之一。该药无镇静或兴奋、抗胆碱及抗组胺作用，对单胺氧化酶无影响。血浆半衰期约为15小时，常规剂量为每日100mg，睡前服用。临床经验显示，它能有效治疗各种类型的抑郁症；也有报道认为，它是较好的抗强迫症药物，并能有效治疗社交焦虑症、惊恐障碍、躯体变形障碍；且在SSRI中引起性功能障碍较少［14］。此外，儿童和少年应用该药安全。 3. 5 西酞普兰（Citalopram，喜普妙） 西酞普兰对阻断5-HT再摄取的选择性较强，对其它神经递质及其受体的影响较小，不影响认知和精神运动性行为。尤其适用于躯体疾病伴发抑郁且需多种药物合用者，如中风后抑郁。西酞普兰的血浆半衰期为33小时，口服给药，剂量范围为20～60mg/d。因其在SSRI中对肝脏细胞色素P450酶的影响最小，因此几乎没有。盖万良等［15］用西酞普兰治疗广泛性焦虑32例，与氯硝西泮相比较疗效无显著性差异，疗效分别为90.6%和87.5%，西酞普兰的不良反应小于氯硝西泮［16］。王玉伟用西酞普兰治疗抑郁症26例，与氯丙咪嗪26例对照，西酞普兰显效率为73.1%，有效率为96.2%，氯丙咪嗪分别为69.2%、96.2%，两组疗效无显著性差异，西酞普兰主要不良反应是出汗、嗜睡、口干、恶心，症状轻，无需特殊处理，这些不良反应发生率明显低于氯丙咪嗪组［17］。 3.6 艾司西酞普兰（Escitalopram，商品名：Lexqpro） 艾司西酞普兰被喻为SSRI“第六朵金花”，2002年8月美国FDA批准上市。为外消旋西酞普兰的左旋对映体，其作用机制认为是增进中枢神经系统5-羟色胺（5-HT）能的作用，抑制5-羟色胺的再摄取，临床用于重症抑郁症（MDD）和广泛性焦虑（GAD）的治疗。对重症抑郁症：起始剂量1日1次10mg，1周后可以增至1日1次20mg，早晨或晚上口服。一般情况下应持续几个月甚至更长时间的治疗。老年患者或肝功能不全者建议1日1次10mg，轻度或中度肾功能不全者无需调节剂量。严重肾功能不全者慎用。对广泛性焦虑：起始剂量1日1次10mg，1周后可以增至1日1次20mg，早晨或晚上口服。至少停用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）14天后才可以调换本药，同样，停用本药14天后才可以用单胺氧化酶抑制剂。停药时应逐渐减量。动物研究表明，艾司西酞普兰为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），而对去甲肾上腺素和多巴胺再摄取作用微弱，其作用为西酞普兰右旋对映体作用的100倍。艾司西酞普兰对5-羟色胺1-7受体或其他受体包括α和β肾上腺素、多巴胺1-5、组胺1、蕈毒碱1-5和苯二氮卓受体无作用或非常小，另外对Na+、K+、Cl-、Ca++离子通道无作用。药物不良反应：约5%的患者有失眠、阳萎、恶心、便秘、多汗、口干、疲劳、嗜睡。约2%的患者有头痛、上呼吸道感染、背痛、咽炎和焦虑等。偶见报道可引起躁狂或轻度躁狂或低钠血。有惊厥史的患者应慎用。实验室参数没有明显的改变。心电图无明显异常［18］。 4 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NARI） NARI能阻断中枢神经突触前膜对NE的再摄取，使NE系统功能得以平衡，但不影响5-HT的再摄取，适用于内源性抑郁、心因性抑郁及更年期抑郁。 4.2 瑞波西汀（Reboxetine，叶洛杼） 瑞波西汀是第一个完全意义上的NARI，通过抑制神经元突触前膜NE再摄取来增强中枢神经系统NE功能而发挥抗抑郁作用，对5-HT没有影响或影响较小。药理和生理试验表明，该药有较弱的抗胆碱活性，对大脑中的其它受体几乎没有亲和力；无镇静作用，不影响认知功能；与酒精无相互作用，可增加快速眼球运动睡眠潜伏期［19］。虽然有关该药的临床资料有限，但已有资料表明其治疗抑郁症安全、有效。沈一峰用瑞波西汀治疗抑郁症，与氟西汀对照，进行随机、双盲、多中心研究，分别治疗抑郁症104例、109例，瑞波西汀有效率为81.7%，治愈率为62.4%，氟西汀分别为77.9%和58.4%，两组疗效和不良反应无显著性差异［20］。瑞波西汀的血浆半衰期为12～16小时，常用剂量为4～8mg/d。 4.3 米安舍林（MIanserine，脱尔顿） 米安舒林对NE的再摄取有较强的阻滞作用，同时拮抗突触前α-受体，从而增加NA释放，增强NE系统的功能［21］。除了具有抗抑郁作用外，还兼有镇静及抗焦虑作用。口服后3小时达血药浓度峰值，平衡消除半衰期为32小时。初始剂量为30～40mg/d，有效剂量为30～90mg/d，睡前服用，也可分次服用。该药无抗胆碱能副作用，也不产生明显的心血管系统反应，过量应用相对安全，在监测血象的前提下可作为治疗老年抑郁症的一线药物［22］。 5 选择性5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI） SNRI能同时阻滞5-HT和NE的再摄取，并轻度抑制DA的摄取，可与TCA交替治疗抑郁症。 5.1 文拉法辛［VenlafaxIne，文拉法新，万拉法新，博乐欣，怡诺思（缓释片）］ 文拉法辛主要药理机制为抑制突触前膜对5-HT及NE的再摄取，增强中枢5-HT及NE神经递质的功能，发挥抗抑郁作用。动物实验表明，文拉法辛无论短期或长期用药，均能减少cAMP（环磷酸腺苷）的释放，因而引起β受体的下调作用，这可能是该药比目前使用的其它抗抑郁药起效快的原因。其缓释剂口服吸收好，相对生物利用度在96%～104%，血浆半衰期约为15小时。文拉法辛已被FDA批准上市。国内、外的临床研究表明，该药治疗抑郁症安全有效，患者依从性好，有利于长期维持治疗。文拉法辛与组胺、胆碱及肾上腺素受体几乎无亲和力，不良反应较轻，虽然少数患者可出现失眠，但加用小剂量镇静催眠药后，一般能得到明显改善。对于一些治疗效果不佳的患者，建议适当增加服用剂量，疗效可望得到进一步提高［23］。文拉法辛既是一种有效的抗抑郁药，也是一种有效的抗焦虑药（包括惊恐障碍的治疗）。有人比较了文拉法辛、氟西汀及安慰剂治疗抑郁和广泛性焦虑（GAD）共病的为期12周疗效，在汉密尔顿抑郁量表（HAMD）及汉密尔顿焦虑量表（HAMA）减分率方面，只有文拉法辛与安慰剂间的差异有显著性［24］。文拉法辛与丙咪嗪、阿米替林、舍曲林疗效相当，优于麦普替林，而副反应远低于上述诸药，且起效快，该药在治疗剂量范围内副作用轻，无成瘾性，最常见的副作用为恶心（6%）、嗜睡（3%）、失眠（3%）、头痛（3%）［25］。 5.2 曲唑酮（Trazodone，三唑酮，每杼玉，美杼玉） 5.3 奈法唑酮（Nefazodone，尼法唑酮） 为了改善早期抗抑郁药曲唑酮的镇静与体位性低血压不良反应，经结构改造而获得的一种与α1-肾上腺素受体亲和力明显降低的化合物就是奈法唑酮，奈法唑酮对5-HT与NE再摄取的抑制作用有限，临床前研究表明，该药可增加与5-HT1a受体的结构。奈法唑酮很少出现体位性低血压与镇静作用［26］。推荐起始剂量为200mg/d，分2次服用，治疗剂量为300～600mg/d。推荐老年患者服用的起始剂量为100mg/d，分2次服用。 5.4 米氮平（Mirtazapine，瑞美隆，米塔扎平，米他扎品） 由于该药的独特药理学特征，小剂量时主要为抗组胺作用（倦睡与镇静），随着剂量增加，则对NE神经传递作用亦增加，从而可抵消某些抗组胺作用，不再出现倦睡。因此为阻止出现过度镇静作用，剂量不宜低于15mg。在正常剂量范围内，该药呈线性药物动力学特点，推荐的起始剂量为15mg/d，睡前服用1次，有效剂量为15～45mg/d。对于肝病患者，该药清除率可降低30%，对于肾病患者，该药清除率可30%～50%，对老年患者的清除率亦有降低，故应减少用量。杭荣华［27］用米氮平和帕罗西汀治疗抑郁症各39例，显示疗效相当。有研究显示，应用该药替代SSRI治疗因SSRI引起性功能障碍的抑郁症患者，能使其性功能明显改善或恢复正常。其它SNRI还有米那普化（Milnacipram）、多罗西汀（Duloxetine）等，已在一些国家临床应用。 6去甲肾上腺素多巴胺回收抑制剂（NDRI） NDRI的代表是布普品（Bupropion），又称丁胺苯丙酮，是一种胺基酮，为多巴胺再摄取阻滞剂，代谢产物羟化布普品对DA和NE都有回收抑制作用，疗效与标准抗抑郁药（一般指TCA和SSRI）相当，而副反应较少。由于对5-HT的回收无抑制作用，所以对食欲和性欲都没有影响。剂量较大时，有诱发癫痫的可能。半衰期较短，所以每天要服药2次以上。该药对睡眠过度、进食过度的单相抑郁和双相抑郁尤其有效。本药还可以用于戒烟，据称可以减轻烟草戒断症状及抽烟欲望［28］。 7 植物类抗抑郁药 植物类抗抑郁药的代表药是路优泰（Neurostan）。路优泰是天然药物圣约翰草（St.John swort，贯叶连翘）的提取物，其主要活性成分为金丝桃素。路优泰药理作用机制复杂，动物研究显示，该药对大鼠脑细胞的5-HT、NE、DA的再摄取有明显的抑制作用，并且对以上3个系统的再摄取抑制作用具有相似的效价，这在已知的抗抑郁药中很少发现。从多处积累的临床资料来看，该药对轻、中度抑郁有良好疗效，故尤其适用于治疗轻、中度抑郁症。同时路优泰能改善失眠及焦虑。在与SSRI的双盲对照研究中，其疗效与SSRI相当。由于该药为天然药物，即使大量使用也较安全，在欧洲及美国，该药作为非处方药（OTC），在德国已应用多年，证实有良好的抗抑郁作用［29］。常用治疗剂量为每90mg/日，分2～3次服用。日剂量不宜超过1800mg。维持剂量为300～600mg/d。一个疗程为3～6个月，视病人的病情而定。路优泰不良反应较轻，临床应用时需注意的是光敏反应，避免在强光下曝晒。由于路优泰有抑制MAO的作用，饮食方面应限制乳酪制品类的摄入［30］。 8 其他抗抑郁药 8.1 噻奈普汀（Tianeptine，达体朗） 噻奈普汀于2001年在国内上市。其抗抑郁机制与TCA不同，能增加突触间隙内5-HT的摄取，并能提高5-HT神经元传递的效应。噻奈普汀的抗抑郁疗效与TCA相当，安全性与耐受性优于TCA，同时疗效与SSRI的氟西汀类似［31］。其消除半衰期较短，约2.5小时。服用方法为1日3次，1次12.5mg。 8.2 黛力新（Deanxit，黛安神） 黛力新是氟哌噻吨和美利曲辛的混合剂，氟哌噻吨作用于突触前膜DA自身调节受体，促进DA的合成和释放，使突触间隙DA含量增加；美利曲辛抑制突触前膜对NE和5-HT的再摄取，使突触间隙NE和5-HT含量增加。也就是说黛力新可同时提高DA、NE和5-HT含量，起到抗焦虑、抑郁作用，治疗谱更广，适用于治疗轻、中度抑郁症，尤其对心因性抑郁、更年期抑郁、躯体疾病伴发抑郁、药瘾伴发的抑郁疗效好。常用量为每天2片，早晨、中午各1片。不良反应少，可有短暂的不安和失眠，长期使用可出现锥体外系反应。 8.3 罗利普兰（Loripram） 根据神经细胞内两种信号放大系统（第二信使）“失平衡”——腺苷环化酶系统功能低下引起磷酸酯酶C系统相对亢进而造成抑郁症的理论，因此设计研制成罗利普兰（Loripram）。罗利普兰能增加NE的合成和释放，又能抑制cAMP分解，对5-HT、NE或DA没有抑制回收作用，对ACH（乙酰胆碱）或MAO也没有影响。临床试验表明罗利普兰对抑郁症有效。 8.4 腺苷蛋氨酸（S-aemesyl-methionine,SAMe） 是一种内源性甲基供体，可增加脑内儿茶酚胺（DA、NE）、吲哚胺（5-HT、褪黑激素）及组胺等神经递质的合成。400～800mg/d肌注或静脉滴注具有快速的抗抑郁作用，15～20d为一个疗程。口服剂量800～1600mg/d，比较适用于老年抑郁症及不能耐受其他抗抑郁药的不良反应者。不良反应轻微，有头痛、口干等［32］。 9 小结 由于疗效确切，副作用少，RIMA的吗氯贝胺，SSRI的氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰，NARI的瑞波西汀、米安舍林，SNRI的文拉法新、米氮平，植物类抗抑郁药路优泰在临床上应用广泛。达体朗、黛力新也比较受欢迎。MAOI和TCA虽然有效，但副作用大，故已成为抗抑郁的次选药物。抗抑郁药的发展为治疗抑郁症提供了更有效的武器，但对于新型抗抑郁药尚需积累更多的临床资料，以便在具体应用时选择最适宜的药物。 对于新型抗抑郁药的研究，目前主要希望在以下方面有所创新：1）疗效方面：疗效更高，作用谱更广，包括能快速缓解自杀企图，对焦虑症状与焦虑谱系障碍有效，对难治性抑郁及精神病性抑郁有效，改善睡眠障碍。起效时间提前，达到快速起效。2）不良反应方面：减少抗胆碱作用、心脏毒性、性功能障碍、癫痫发作、过量中毒、5-HT综合征、诱发躁狂和快速循环、突然停药的“撤药综征”。3）药物相互作用方面：减少药物相互作用，注意疗效与不良反应的叠加和抵消作用。4）增加在特殊人群中应用的安全性，如老年、儿童、躯体疾病患者等［33］。总之，抗抑郁药具有良好的发展前景，但要达到理想的目标，还需要不断的努力。 【参考文献】 ［2］卢艳花，谭仁祥.抗抑郁天然药物的研究进展［J］.中草药，2000，31（9）：718 ［3］李焕德，李革晖.抗抑郁新药及抑郁症药物治疗的进展［J］.国外医学精神病学分册，1996，23（2）：76-81 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