（本文作者：北京大学医学部药事管理与临床医学系 李然等）
粘菌素( colistin) 又称多粘菌素E ( polymyxinE) ,是一种从多粘芽孢杆菌培养液中获得的碱性多肽类抗生素,在20世纪60年代被用于治疗革兰阴性杆菌的感染。但到20世纪80年代,因其毒性反应以及新抗菌药物的问世,该药几乎被临床弃用。
然而,在细菌耐药发展迅速、新药开发有限的情况下,特别是越来越多的多药耐药(multidrug resis－tance, MDR,指至少对以下分类中的3类药物耐药:β－内酰胺类、碳青霉烯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类)革兰阴性菌的感染,促使人们重新认识到粘菌素类的重要作用,使其再次受到关注。本文复习近年国内外文献,对粘菌素的药理学特点、临床应用现状和不良反应进行总结,为制定合理的给药方案,提高疗效和安全性提供借鉴。
1 粘菌素的药效学
1. 1 抗菌谱
粘菌素的抗菌谱较窄,仅对革兰阴性需氧菌(变形杆菌除外)具有较强抗菌活性,其抗菌谱包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、志贺菌属、沙门菌属、流感杆菌等。Tan等对102株革兰阴性菌的体外药敏试验结果(见表1)表明,与其他抗微生物药相比,粘菌素对多数革兰阴性菌特别是不动杆菌属、大肠埃希菌敏感率较高。但变形杆菌、奈瑟菌、布氏杆菌、灵杆菌、霍乱弧菌、革兰阳性菌,以及真菌和寄生虫对粘菌素均不敏感。
1. 2 作用机制和抗菌活性
粘菌素主要作用于细菌的细胞膜,使胞内重要物质外漏而起杀菌作用。当本药与细菌细胞膜接触时,其聚阳离子环可与脂多糖的脂A发生作用,插入细胞膜的磷脂中,破坏细胞膜的完整性,导致细菌细胞膜通透性增加,使细胞内成分外漏而造成细菌死亡。另外,粘菌素进入细菌细胞质后,也影响核质和核糖体的功能。
粘菌素为慢效杀菌剂,对生长繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用,有一定的抗生素后效应( post－antibiotic effect, PAE)。粘菌素对铜绿假单胞菌有快速浓度依赖性杀菌作用,对鲍曼不动杆菌也有浓度依赖性杀菌作用。一项剂量分级的研究结果表明,粘菌素的给药频率可影响其抗菌活性,日剂量是决定其抗菌活性最重要的因素。动物实验表明,药时曲线下面积与最小抑菌浓度的比值(AUC /M IC)是预测粘菌素药效以及研究给药方案的最佳指标。
2 粘菌素的药代动力学
粘菌素口服很少吸收,皮肤创面也不易吸收。成人静脉滴注粘菌素甲磺酸钠, 10 min后可达血药峰浓度,然后迅速降低,血清半衰期约为1. 5 h;肌内注射粘菌素甲磺酸钠, 2 h后达血药峰浓度,血清半衰期约2. 75～3 h。由于其分子量相对较大,不易渗入胸腔、关节腔和感染灶内,也不易透过血2脑脊液屏障,脑脊液中含量仅占15% ～25%。大鼠血浆中粘菌素的蛋白结合率经测定约为55%,但在人血浆中的蛋白结合率仍未知。该药成人消除半衰期约为6 h,肾功能不全时半衰期可延长。而对于囊性纤维化的患者,粘菌素甲磺酸钠的平均消除半衰期和分布容积分别为2. 1 h和0. 34 L /kg,而粘菌素的平均消除半衰期为4. 2 h。
粘菌素在体内代谢缓慢,主要经肾脏排泄,肾排泄率可达60%。但连续给药会导致药物在体内蓄积。因分子量较大,腹膜透析、血液透析难以消除药物,未排泄的药物在体内缓慢灭活。L i等报道,对于接受连续静脉血液透析的危重患者,粘菌素甲磺酸钠和粘菌素的半衰期分别为6. 83 h和7. 52 h,粘菌素甲磺酸钠的总清除率为48. 7 ml/min,分布容积为10. 9 L。给药后0～8 h,透析液中发现粘菌素甲磺酸钠为20. 3%,粘菌素为6. 88%。给药后4 h粘菌素甲磺酸钠(MIC = 4 mg/L ) 的血浆浓度< 3.36 mg/L,给药后8 h粘菌素(M IC = 1 mg/L)的血浆浓度< 0. 60 mg/L。由此看出,在给药间隔时间里血浆浓度低于各自的M IC;因此,对接受连续静脉血液透析的患者应调整给药方案。
3 粘菌素对MDR革兰阴性菌感染的疗效
近年来,静脉注射粘菌素在治疗MDR革兰阴性菌感染(包括肺炎、菌血症、假体关节、尿道感染)的治疗中都发挥了重要作用,且毒性比以往报道的低。为了评价静脉注射粘菌素治疗MDR革兰阴性菌感染的疗效和安全性, Pintado等对1995 年至2004年的一系列研究进行了回顾。共36例患者接受粘菌素治疗,平均日剂量280万IU (431 mg) ,平均治疗时间14 d。主要感染为肺炎/支气管炎(70%) ,腹腔内感染( 11% ) , 外科感染( 8%) , 菌血症(5.5%) ,尿路感染( 5.5% ) 。致病菌为鲍曼不动杆菌(67% ) ,铜绿假单胞菌(14%) ,肠杆菌(14% ) ,其他革兰阴性菌( 5% ) 。多数为重症患者,其中56%为全身炎症反应综合征( systemic inflammatory re－sponse syndrome, SIRS) , 6%为败血症, 6%有感染性休克, 11%为多器官功能衰竭。5 例( 11% )患者使用粘菌素单药治疗, 9 例( 25% )患者合用氨基糖苷类抗生素, 6例( 17% )患者联合使用β2内酰胺类, 2例(5%)患者合用喹诺酮类, 14例( 39%)患者联合使用以上3种药物。其中24例( 66. 7%)患者临床疗效较好,总死亡率为25%。尽管很多患者联合使用粘菌素和氨基糖苷类,但只有14%出现肾功能下降。而基础肾功能正常的患者未发生肾衰竭,未观察到神经系统毒性。结果表明粘菌素是治疗MDR革兰阴性菌安全有效的药物。
Kofteridis等回顾了2003年至2004年医院内MDR革兰阴性菌感染患者33例,平均年龄为71岁。ICU住院患者有18例( 55%) ,其中14例( 78% )接受机械通气。患者平均ICU住院时间为13. 7 d,从入院到感染时间为17 d。多种微生物感染15 例(46% ) , 24例有严重基础病( 73% ) ,如恶性肿瘤( 9例) ,糖尿病(5例) ,心血管疾病(5例) ,慢性阻塞性肺病(3例)等。呼吸机相关性肺炎最多见(11例) ,还有尿道、皮肤、中心静脉置管相关性感染、腹膜炎。分离出MDR铜绿假单胞菌18个和鲍曼不动杆菌17个。给予粘菌素200万IU (相当于308 mg) , 3次/d静脉滴注, 10 例肺炎患者同时吸入粘菌素100 万IU, 2次/d。平均治疗时间为13 d, 6例(18% )患者死亡,仅2例患者(6% )观察到粘菌素相关的轻度可逆性肾毒性。结果表明,即使对有严重基础病的患者,使用粘菌素也是安全有效的。Rodriguez等回顾性分析了2004 年至2006年粘菌素用于假体关节鲍曼不动杆菌感染的患者8例,粘菌素使用剂量为160 mg/8 h,治疗平均时间为26. 5 d。结果表明静脉给予粘菌素对于假体关节MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗安全有效。
Munoz－p rice等回顾性分析了2005年1月至2007年4月芝加哥7所医院接受静脉粘菌素治疗鲍曼不动杆菌血液感染的患者共6例,血培养阳性的平均时间为5 d,平均治疗时间为6 d,平均3 d后血培养转为阴性。虽然研究的样本量较小,但说明粘菌素对于鲍曼不动杆菌血液感染有较好的疗效。为评价粘菌素治疗MDR假单胞菌属和不动杆菌属感染的安全性和有效性, Kee等回顾性分析了某医院给予粘菌素静脉滴注治疗MDR假单胞菌属和不动杆菌属感染患者共34例,患者接受粘菌素治疗> 3 d,中位治疗期为10. 5 d。30例有合并症,如糖尿病、心衰、肾衰或恶性肿瘤。肺炎是最常见的感染(11例, 32. 4%) ,其次为伤口感染(6例, 17.6%)和泌尿道感染(3例, 8. 8%)。临床治愈4例,临床改善16例,有效率达58. 8%。研究认为粘菌素对于MDR假单胞菌属和不动杆菌属感染安全有效。
Tascini等回顾性研究了32例接受粘菌素单用或者联合用药治疗MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的严重感染患者。其中9例为糖尿病足感染, 9例血液感染, 6例肺炎, 3例骨髓炎, 3例皮肤感染, 1例脑膜炎, 1例肝脓肿。25例患者分离出铜绿假单胞菌, 7例分离出鲍曼不动杆菌。3例患者使用粘菌素单药治疗, 10 例患者联合使用利福平, 12例患者联用利福平和碳青霉烯类或利福平和头孢他定, 7例患者联用利福平和其他抗菌药物。72%患者临床治愈, 15%病情缓解,治疗失败13% ,有效率达87%。未观察到肾脏和神经系统毒性。结果表明粘菌素单用或联合用药是治疗MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染的安全有效方法。
Falagas等对粘菌素和粘菌素与美罗培南联用治疗MDR革兰阴性菌感染的安全性和有效性进行评价,回顾分析了2000年10月至2005年5月希腊Henry Dunant医院接受粘菌素单用( 14例)或粘菌素合用美罗培南(57例)静脉治疗MDR革兰阴性菌感染的患者, 2组在临床疗效和肾毒性上无统计学差异。研究表明,粘菌素单药治疗MDR革兰阴性菌感染的安全性和有效性不比粘菌素和美罗培南联合疗法差。
综上所述,近期研究表明粘菌素单用或与其他药物联用对治疗MDR 革兰阴性菌感染, 特别是MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的严重感染,都有较好的临床疗效。但特别需要注意的是,在粘菌素的应用中仍存在一些问题,如日剂量的选择,给药间隔和治疗持续时间的选择,与其他肾毒性药物的联用以及肾功能不全患者的安全合理应用等。
目前仍需更多的随机对照试验研究以阐明粘菌素各方面特点,特别是用于治疗MDR革兰阴性菌感染的药动学和药效学性质、最佳的给药策略、疗效以及安全性。
4 粘菌素的不良反应
粘菌素的不良反应主要为剂量依赖性的肾毒性和神经毒性。
4. 1 肾毒性
肾毒性为粘菌素最常见的不良反应,停药后常可恢复。可能与其D2氨基酸含量和脂肪酸组分有关,因粘菌素可增加细胞膜的通透性,从而使更多的阳离子、阴离子和水渗入细胞,导致细胞膨胀和溶解。粘菌素对肾小管上皮细胞损伤最明显,其临床表现主要为蛋白尿、血尿、管型尿或少尿。肾损害进一步加重时可出现肾功能不全,表现为血Cr和BUN升高、肌酐清除率下降,甚至发生急性肾小管坏死。
早期研究发现,对革兰阴性菌引起的尿路感染(48例) 、肺炎(23例)和败血症(8例)患者静脉给予粘菌素甲磺酸钠治疗,其中10. 5%的患者出现BUN升高(平均升高50 mg/dl) , 26.1%的患者出现肾功能损伤, 50%的患者肌酐清除率下降(16.5 ～38ml/min)、血清Cr升高(0.2～2mg/dl) 。
值得强调的是,在上述报道中粘菌素甲磺酸钠的日总剂量均比现在的推荐剂量高。近几年,粘菌素被用于治疗MDR感染,最新的研究数据并未印证其肾毒性的高发生率。一项在ICU中使用粘菌素甲磺酸钠的观察, 报道其肾毒性的发生率为14%。另一项对希腊某医院进行的回顾性研究,收集到长期( > 4周)静脉使用粘菌素的病例19例,平均用药时间为43. 3 d,日平均剂量为440万IU,这些患者在治疗期间平均Cr值高于基线0. 25 mg/dl,但治疗结束后,基本恢复到基线水平( >基线0. 1mg/dl)。
4. 2 神经毒性
粘菌素与脂类含量较高的神经元相互作用可引发神经毒性。神经毒性的发生率取决于血浆中粘菌素激活型的浓度。
最常见的神经毒性反应为感觉异常,可出现面部、肢体麻木,严重时出现共济失调等。感觉异常通常是轻微的,停药后可消失。其他还可见头晕、甚至出现意识模糊、幻觉等。
粘菌素可干扰受体位点,并阻断突触间隙乙酰胆碱的释放,从而产生神经肌肉阻滞,出现全身或局部的肌无力症状,严重者可出现呼吸肌麻痹,造成呼吸衰竭或呼吸暂停。粘菌素引起的神经肌肉阻滞多为可逆性,并且是一种非竞争性阻滞,故用新斯的明治疗无效,呼吸衰竭只能以人工呼吸处理。早期文献报道静脉滴注和肌内注射粘菌素甲磺酸钠的患者,其神经毒性反应的发生率分别为27%和7. 3%。自1964年至1973年发表的文献中,至少有8 例粘菌素肌内给药的患者出现呼吸暂停。然而在最近15年中,未检索到关于粘菌素导致神经肌肉阻滞或呼吸暂停的报道。
4. 3 其他不良反应
使用粘菌素也可出现过敏反应,如瘙痒、皮炎和药物热等,可能是由药物激活型的刺激作用和组胺释放作用所致。在以往的文献中,与粘菌素甲磺酸钠相关的过敏反应发生率约为2%,轻度瘙痒而不必中止治疗的约占22%。新近报道,少数患者局部使用硫酸粘菌素或眼部使用粘菌素甲磺酸钠后可发生接触性皮炎(湿疹和红斑疹)。
较罕见的不良反应有听力和视觉障碍,以及胃肠道功能紊乱,如恶心、呕吐、食欲减退、伪膜性结肠炎等。此外,脑室内或鞘内给药尤以较高浓度时,可导致惊厥和假性脑膜炎症状。1963年报道的1例革兰阴性杆菌菌血症患者,给予肌内注射粘菌素甲磺酸钠,引发肝毒性。
总之,早期临床观察报道的粘菌素不良反应发生率较高,多数是由于对该药的药代动力学、药效学和毒物作用动力学缺乏理解,用量不当和脑室内或鞘内给药所致。
5 粘菌素的耐药性
细菌对粘菌素产生耐药的机制主要是通过减少脂多糖,减少特殊外膜蛋白的表达,或减少细胞外膜Mg2 + 、Ca2 +成分和改变脂质来改变细胞外膜。
另有报道某些细菌存在一种使粘菌素失活的酶。Marti等对鲍曼不动杆菌对粘菌素的耐药作了体外研究,结果表明外膜蛋白的丢失可能对鲍曼不动杆菌外膜渗透性的改变具有重要作用,外膜渗透性的降低可能是导致细菌对粘菌素耐药的原因。研究显示,在医院相关鲍曼不动杆菌感染者中已经出现对粘菌素耐药,并且可能与粘菌素的使用增多有关。Antoniadou等对ICU 患者中出现的对粘菌素耐药的肺炎克雷伯菌进行了研究,将对粘菌素耐药定义为肉汤稀释法或E试验法测得的M IC≥4 mg/ml。经8个月时间从9例患者中成功分离出16株耐药肺炎克雷伯菌。研究结果提示患者高龄(平均71 岁) 、长时间住院(平均49 d) 、长期( ≥20 d)使用粘菌素可能是细菌产生耐药的原因。Kontop idou等研究了2003年11月至2006年12月希腊1家医院ICU的152例患者,将对粘菌素耐药定义为用圆盘法测得直径<14 mm或肉汤稀释法或E试验法测得的M IC≥4 mg/ml。所有患者在ICU的住院时间> 7 d, 75%感染鲍曼不动杆菌, 57%为铜绿假单胞菌, 54%为肺炎克雷伯菌, 17%为大肠杆菌, 28%为大肠埃希菌。其对粘菌素的耐药率分别为2.5%、4. 5%、37%、4%和7. 3%。以上研究均表明,粘菌素的广泛使用可能导致革兰阴性菌中耐粘菌素菌株的出现。所以应避免不必要的或长期的粘菌素治疗。
6 结语
由于MDR革兰阴性菌的迅速增多,使粘菌素的应用日渐广泛,但由于对其药代动力学、药效学和毒副作用缺乏了解,使其临床应用仍受到限制。因此,设计完美的随机对照试验以阐明粘菌素的各方面特点,特别是用于治疗MDR革兰阴性菌感染的药动学和药效学性质,对制定优化的给药策略,减少不良反应发生,提高疗效和安全性非常重要。
