（本文作者：华中科技大学同济医学院附属协和医院 徐佳伟等）
骨髓异常增生综合征(MDS) 目前尚缺乏特异性有效治疗方法。由于MDS 是一种高度异质性的疾病,各个病例的自然病程和转归预后之间都有很大的差异,因此主张针对不同亚型、不同分期采用个性化的治疗方案。
MDS 患者治疗方案选择的基本原则是个体化。对于大多数病程平稳、主要表现顽固性血细胞减少,而基本上没有恶性表征的患者,治疗目标是提高血细胞数量和保持较好的生活质量;对于有明确白血病基本表征的患者,治疗目标是杀灭恶性克隆,恢复正常造血功能。MDS 规范化治疗方案选择时应考虑以下3 点: ①患者的国际预后积分系统( IP－SS) 危险度分组; ②患者年龄; ③患者身体基本情况。现今MDS 的治疗选择主要有: ①单纯支持治疗; ②刺激正常残存造血干/ 祖细胞和(或) 改善病态造血克隆的造血效率; ③根除病态造血克隆并恢复正常造血。
一、单纯支持治疗
支持治疗应是IPSS 低危和(或) 中危患者,尤其对于高龄MDS 患者是主要或唯一的治疗手段,治疗过程中应避免过度治疗。
二、MDS 的祛铁治疗
研究发现祛铁治疗可显著提高IPSS 低危和(或) 中低危MDS 患者的总体存活期(接受祛铁治疗组在160 个月尚未达中位存活期,未接受祛铁治疗组中位存活期为40. 1个月) 。接受祛铁治疗的指征是IPSS 低危和(或) 中危MDS 患者,预计存活期较长、已累计输红细胞≥25 单位(约5 g 铁) 或血清铁蛋白> 1500 μg/ L 。最常用的祛铁剂是祛铁胺, 20 ～ 40mg/ (kg·d) ,皮下注射,每周5～7 d ,至铁蛋白质量浓度<1000μg/ L 。当铁蛋白浓度达2000 μg/ L 后,祛铁胺剂量不要超过25 mg/ kg。口服祛铁剂(祛铁斯若,Deferasirox) 于2005 年11 月和2006 年9 月先后获美国FDA 和欧洲医疗局批准用于由于输血导致的慢性铁超负荷治疗,建议使用剂量为20～30 mg/ (kg ·d) 。目前针对祛铁斯若的Ⅱ、Ⅲ期临床研究正在进行中。
三、造血生长因子治疗
常用的造血生长因子有Epo 、GM－CSF、G－CSF、白细胞介素11 ( IL－11) 、白细胞介素3 ( IL－3) 等。这些因子能提高MDS 的血细胞数,减少输血次数,改善难治性症状性贫血。1995 年Hellst rom通过使用重组人红细胞生成素(rHuEPO) 治疗200 例MDS 患者贫血的Meta 分析发现,应用rHuEPO 较大剂量(1～2 万U/ d ,皮下注射,每周3～7 d)单独治疗可使15 %的MDS 患者的红系获得恢复,贫血改善的有效率为20 ～ 30 %。最近两项Ⅲ期临床研究证实了rHuEPO 的疗效,研究对象为87 例MDS 患者,血红蛋白低于9 g/ dl 、骨髓原始细胞比例低于10 % ,患者皮下注射150U/ (kg·d) ,持续8 周,结果显示患者对rHuEPO 反应率为36. 8 %。其中属于FAB－RA 分型的患者能获得更高的缓解率,而RARS 与RAEB 患者缓解率较低。
大量Ⅱ/ Ⅲ期临床研究结果表明使用rHuEPO 联合GM－CSF 与G2CSF 有明显协同作用,对MDS 有更好的治疗效果。Hellst rom2Lindberg 等发现,在应用Epo 治疗4～6周无效的患者, 加用G2CSF 1 μg/ ( kg·d) , 有效率可升至40 %～60 % ,特别在血清EPO 水平< 500 U/ L 及FAB－RAS患者效果更好。Econcomopoulos 等研究发现,使用Epo联合GM－CSF 治疗有效率为52 %。已有证据表明, G－CSF或GM－CSF 与Epo 联合在血清Epo 水平< 500μ/ L 及FAB－RAS 患者中应用能明显增加红系祖细胞的反应率。rHuE－PO 引发MDS 患者血液学缓解是否归因于其对残留正常造血功能刺激,还是正常克隆分化的结果,是目前rHuEPO 作用机制研究的一个热点。近期Rigolin 等发现G－CSF 和rHuEPO 联合应用可增加正常CD34 + 细胞数,提示rHuE－PO 和G－CSF 可能是通过作用于残留正常祖细胞发挥作用。2005 年J adersten在B lood 杂志上发表了EPO 联合G－CSF 治疗的长期疗效结果,研究对象为129 例北欧治疗组和IPSS 分组的未接受治疗的MDS 患者,研究结果显示获得缓解的中位数时间为23 个月,在第29 个月患者的血红蛋白都恢复正常。其中有20 例患者的缓解持续时间达到10 年,其中仅有1 例患者在获得缓解后的第2 年进展为AML 。研究结果证实了低缓解率的MDS 患者预后较差,而且向AML转化的概率更高。
α达泊汀(Darbepoetin－alfa) 是一种新研制的长效EPO类似物,其生物半寿期为标准Epo 的3 倍,具有用量少,作用时间长等优点。此药物的研究已经通过了Ⅱ期临床试验,研究结果显示在低危MDS 患者中,α达泊汀的红系缓解率为60 % ,而EPO 为40 % ,α达泊汀总缓解率可能与EPO 持平或高于EPO。
四、免疫抑制剂治疗
对于HLA－DR15 阳性、骨髓增生减低、染色体核型异常、IPSS 低危组、存在有PNH 克隆与红细胞输注时间< 2 年的MDS 患者,可采用免疫抑制剂治疗。
1. 抗胸腺细胞球蛋白(ATG) 与抗淋巴细胞球蛋白(ALG) ATG和ALG为一种针对淋巴细胞的特异性的混合抗体,可针对抗原CD2 、CD3 、CD5 、CD8 、CD25 和HLA－DR ,对淋巴细胞有直接杀伤作用,同时可抑制IL－2 和IFN－γ生成及降低IL－2 受体表达,诱导FAS 介导的T 细胞凋亡。ATG和AL G还可促进外周血单个核细胞分泌GM－CSF 和IL－5 ,并可与骨髓造血前体细胞结合,促进酪氨酸激酶信号传递,有一定直接和间接促进造血作用。Molldrem 等研究发现,在61 例(RA 37 例,RAEB 14 例,RAS 10 例) 对红细胞或血小板依赖的MDS 患者中,应用ATG 40 mg/ ( kg·d)持续4 d ,21 例(34 %) 在治疗后8 个月内(中位期75 d) 可脱离输注治疗,不输注红细胞患者占有效患者的76 %。41 例严重血小板减少患者有23 例(56 %) 血小板升至> 25 ×10*9 /L ,跟踪39 例患者,中位存活期为34 个月。2003 年和2004年两项小规模的Ⅱ期临床研究结果表明:在FAB－RA 组中,使用ATG的缓解率有30 % ,而在RARS 与RAEB 组中仅一小部分患者有缓解作用。然而最近又有一项Ⅱ期临床研究提出了相反观点,使用ATG获得短暂缓解的患者,其生存时间与无缓解的患者相比,并无任何区别,并且所有受试的患者,包括2 例获得缓解的患者,其中有20 %在1 年内进展为AML。目前ATG 推荐治疗对象为年龄较轻( < 60岁) 、依赖性红细胞输注时间短、HLA - DR15 + 、出现扩展性PNH 克隆的MDS 患者。
2. 环孢素A (CsA) CsA 可阻止T 细胞激活及TNF、IFN－γ、Fas 等细胞因子介导的细胞凋亡,且CsA 对病程进展无促进作用。1998 年Jonasova首先报道了标准剂量的CsA 对MDS 的治疗作用,研究结果为使用标准剂量的CsA系统治疗16 例RA 和1 例RAEB 5～13 个月,14 例的血液学状况得到改善,缓解时间大多出现在第3 个月。在CsA 治疗前,依赖红细胞输注的12 例患者均在治疗后消除,并有不同程度的白细胞和血小板升高。2002 年北京协和医院与北京人民医院、301 医院、中日友好医院合作完成多中心CsA治疗MDS 患者疗效研究。32 例MDS 患者中RA/ RAS 有25 例,应用CsA 治疗后按照IWG标准评价疗效,自然病程改善4 例,其中CR 1 例、PR 3 例;血液学改善12 例,其中显效6 例,微效6 例,总有效率16/ 25 (64 %) 。与国外报告相似,同时本组报告还观察了生存期,证明CsA 有效患者与无效患者相比,生存期明显延长。且CsA 治疗MDS 患者疗效与骨髓增生程度无关,CsA 具有抑制MDS 向AML 进展的作用。CsA 对于RA 治疗效果良好,虽然效果略逊于ATG,但不良反应较ATG 和AL G 低,是目前应用较为广泛治疗MDS 的免疫抑制方法。ATG或AL G+ CsA 联合治疗,可提高疗效至70 %。
五、免疫调节治疗
MDS 发病过程中骨髓基质新生血管生成增加,因而抑制新生血管形成可使MDS 和白血病细胞增生减低。
1. 沙利度胺(反应停,Thalidomide) 沙利度胺具有抗血管增生、抑制肿瘤坏死因子功能及T 细胞的共刺激作用。单独使用沙利度胺的临床研究结果显示单剂治疗MDS 可取得25 %～62 %的缓解率。Raza分析了无效组和有效组的患者特征,发现无效组比有效组患者骨髓原始细胞数高,血小板数低,两者的差别具有统计学意义( P 值分别为0. 016 和0. 003) 。研究表明反应停主要作用于红系,对其他两系也有一定作用。
2. 雷利度胺(Revlimid ,Lenalidomide) 其是沙利度胺的类似物,是一种新型的42氨基戊二酰亚胺化合物,其抗肿瘤及免疫调节作用比沙利度胺更强,且无沙利度胺的神经毒性与致畸性。雷利度胺自2000 年开始进入临床研究,2003 年被FDA 快速通道批准用于治疗复发或难治的多发性骨髓瘤和MDS ,2005 年12 月27 日被FDA 批准其用于5q2或不伴细胞遗传学异常的输血依赖性低危或中低危MDS 患者,推荐治疗方案的起始剂量为10 mg/ d ,根据血象调节剂量。雷利度胺在促进红细胞生成中有较强的作用,对MDS 相关性贫血的治疗有重要意义。雷利度胺在伴5q2染色体异常的输血依赖性低危和中低危MDS 患者治疗的疗效已得到肯定,但雷利度胺与其他药物联合治疗血液病的最佳组合等还有待进一步临床试验的研究。
六、DNA 甲基化抑制剂
5－氮杂胞苷(5－azacytidine) 与5－氮－2－脱氧胞苷(地西他宾,decitabine) 是目前研究较多的DNA 甲基转移酶抑制剂,均已通过Ⅲ期临床试验。
1. 5－氮杂胞苷 研究证实应用较小剂量5－氮杂胞苷在MDS 中有治疗效果。Silverman 等在一项衡量5－氮杂胞苷和支持治疗在不同阶段MDS 中治疗疗效的Ⅲ期临床随机对照研究结果显示,在52氮杂胞苷组中,治疗反应率为60 %(CR 7 %、PR 16 %、血液学改善37 %) ,而支持治疗组仅5 %( P < 0. 01) 。两组在反应持续期(中位数15 个月) 内转为生命质量改善和中位时间延长到转化为白血病或死亡为13 个月(支持治疗组) 和21 个月(52氮杂胞苷组) 。52氮杂胞苷副反应较小,主要是骨髓抑制。美国FDA 于2004 年5 月19日批准并推荐将52氮杂胞苷用于所有MDS 患者,尤其是年龄< 75 岁且不适合化疗或干细胞移植的中危Ⅱ和(或) 高危MDS 患者。52氮杂胞苷推荐用法为75 mg/ (m*2 ·d) 皮下注射,连用7 d ,28 d 为一疗程,至少连续使用4 个疗程。
2. 地西他宾 美国FDA 于2006 年5 月2 日正式批准地西他宾用于治疗MDS 患者,包括初治和已接受治疗的MDS、所有FAB 亚型的原发或继发MDS 及IPSS 积分为中危Ⅰ、中危Ⅱ和高危MDS 患者。推荐治疗方案为45 mg/(m*2 ·d) ,3 次/ d (每8 h 1 次) 静脉滴注,滴注时间在3 h 以上,连续治疗3 d (总剂量为135 mg/ m*2 ) ,每6 周为1 个疗程,至少治疗4 个疗程,一旦治疗有效应继续治疗。MDS 中地西他宾与支持治疗进行比较的Ⅲ期多中心临床试验已经展开,研究部分结果显示相对于支持治疗组, 地西他宾能延长MDS 患者进展为AML 的时间,同时患者生存时间也明显延长。
七、法尼基转移酶抑制剂(FTI)
在最近进行的一项针对27 例高危MDS 患者的Ⅱ期临床试验结果显示,其中有2 例患者获得了完全缓解。持续应用FTI 的有效性和安全性试验表明,此类药可提高患者血液学改善的概率。
在MDS 和CMML 患者中已进行的临床Ⅰ/ Ⅱ期试验表明,FTI 有改善造血的活性, 其作用可扩展至三系细胞。Tipifarnib (R115777) 和Lonafarnib ( SCH66336) 是具有代表性的药物。在MDS 和AML 患者中应用Tipifarnib 的Ⅰ期和Ⅱ临床试验中,每4～6 周予患者300～600 mg ,2 次/ d 共21 d ,20 %～30 %患者出现部分或全部改善,而这种缓解作用与RAS 突变状态无关。现有的多中心Ⅱ期临床试验显示,对高危组MDS 使用该药,已得到较好的结果。98 例患者每4～6 周予Tipifarnib 600 mg ,2 次/ d ,21 d ,21 %获得完全缓解,44 %的患者有不持续的完全缓解、部分缓解或血液学改善,缓解或改善的中位时间为5. 5个月。目前研究认为FTI 将在治疗高危组MDS 中起到重要作用。
八、造血干细胞移植
1. 异基因造血干细胞移植(allo－HSCT) 是目前可使MDS 得到彻底治愈的唯一方法。但是由于MDS 患者发病年龄多较大,且病史长,病程中多次输血和血小板,并受供体限制,常常没有机会接受异基因骨髓移植。对≤30 岁的年轻MDS 患者,可在有HLA 配型合适供者条件下,积极争取al－lo－HSCT。美国西雅图移植中心报告251 例患者进行allo－HSCT ,平均年龄38 岁,3 年无病生存率40 % ,复发率18 %。5 年生存期IPSS 低危+ 中危21 组60 % ,中危22 组36 % ,高危组28 %。其中较高年龄、较长病程、HLA 不匹配、男性、继发MDS 移植者非复发死亡率高。
2. 自体造血干细胞移植 适用于年龄小于65 岁的MDS 患者。欧洲骨髓移植中心( EBMT) 对79 例高危MDS和MDS 转为AML 患者,在第1 次CR 后行自体骨髓移植,结果显示2 年生存期为39 %、无病生存率为34 %、复发率为64 % ,约1/ 4 者可存活2 年以上,复发关键问题是无法去除恶性克隆。
3. 非清髓性异基因造血干细胞移植 非清髓性移植主要是应用异基因移植中的慢性移植物抗白血病反应等抑制排斥白血病克隆,国外开始试用于MDS 患者。国外一项94例AML 和MDS 患者(AML 68 例、MDS 26 例) ,用氟达拉宾和马法兰作预处理,3 年生存率达35 %。另一组16 例MDS和AML ,平均年龄为56 岁,用氟达拉宾、环磷酰胺及马法兰做预处理,随访26 个月11 例存活,其中9 例持续CR ,1 例经2 次移植后再次CR , 2 年生存率及无病生存率为69 %和56 %。综合国外几组MDS 非清髓异基因造血干细胞移植报告,3 年生存率平均30 %～35 %。
随着1982 年FAB 协作组首先提出MDS 诊断分型标准,到2002 年WHO 进一步完善MDS 的诊断分型至今,MDS 的诊断分型日趋完善,治疗方法也进入了个体化治疗策略制定的新时代。新的治疗策略为患者和临床医生提供了更多选择。提高MDS 的治疗效果,必须区别患者个体的发病机制,以WHO－MDS 的分型标准、国际预后积分系统为依据,按其年龄、身体状况、无效造血程度、转化为AML 的可能性、免疫介导骨髓抑制程度及预后等进行综合分析,制定个体化的治疗方案,才可能达到提高患者生存期的目的。
