防阿片复吸药物干预研究新策略

（本文作者：军事医学科学院毒物药物研究所 李锦等）

    吸毒是全球性公害，在我国亦呈愈演愈烈之势。吸毒问题已成为关系到国家安定、社会发展和民族昌盛的大问题。吸毒的本质是医学生物学问题，是一种慢性复发性脑疾病。国内外公认的吸毒治疗方法是戒毒。戒毒是由脱毒，防复吸（康复）和回归社会三个相互关联的环节构成的。脱毒的问题已基本解决，防复吸是戒毒的关键，国内外都没有解决。造成这种现状的主要原因是复吸的神经生物学机制远没有搞清楚，缺乏理想的医学生物学干预手段。

    根据半个多世纪研究工作的沉积，人们已认识到毒品之所以能使机体成瘾，是因为毒品在与机体发生长期相互作用后，能引起机体，尤其是中枢神经系统，发生一系列特征性改变，称此为代偿性适应。在过去相当长的时间里人们一直认为阿片类毒品所导致的代偿性适应主要发生在阿片受体作用系统本身。在受体前表现为内源性阿片肽释放减少；在受体水平表现为阿片受体的下调、对配体亲和力改变和二聚或多聚体的形成；在受体后则表现为信号转导通路的变化，如腺苷酸环化酶-cAMP- 蛋白激酶通路的功能上调等。基于以上认识，目前在国内外临床上所使用的防阿片类毒品复吸药物主要是通过作用于阿片受体而发挥作用的，包括阿片受体激动剂美沙酮和阻断剂纳曲酮。作为防复吸药物，美沙酮虽然能通过消除阿片吸毒者对药物的渴求和脱毒后出现的稽延症状而降低复吸率，降低吸食海洛因对社会、公共卫生的危害，但美沙酮自身就具有强大的致依赖潜能。如果以戒除阿片毒瘾为指标美沙酮疗法则是无效的，因为美沙酮和海洛因一样，均为阿片受体纯激动剂，仅是用一个合法毒品替代了一个非法毒品；而纳曲酮片剂虽然不具有致机体依赖的潜能，但其对心瘾和稽延症状无效，病人用药顺应性差，总体有效率仅为9%。

    近20 多年的研究发现，在阿片依赖过程中代偿性适应不仅发生在阿片受体作用系统本身，而且发生在许多非阿片受体作用系统中，而后者可能更为重要。这一假说不仅为最终阐明复吸的神经生物学机制拓宽了研究领域，指明了新的研究方向，还为研发全新作用机制防复吸药物提供了一条新的思路。

    当前国内外在防海洛因复吸药物研发方面主要有两个方向。其一是仍以阿片受体为靶标的防海洛因复吸药物研发，其二是以非阿片受体作用系统为靶标的防海洛因复吸药物研发。（1）以阿片受体为靶标的防海洛因复吸药物研发。在这个方向上的研究工作又分为两部分。即阿片受体激动剂和阿片受体拮抗剂。把阿片受体激动剂作为防海洛因复吸药物进行研究的主要目的是要降低美沙酮的呼吸抑制作用，降低滥用潜能，降低因设立美沙酮门诊造成的经济负担，如丁丙诺啡口含片等。把阿片受体拮抗剂作为防复吸药物进行研发的主要目的是延长有效作用时间，提高病人用药的顺应性，如纳曲酮微球缓释剂和植入剂等；（2）以非阿片受体为靶标的防海洛因复吸药物研发。现已比较肯定参与调节阿片精神依赖和复吸的非阿片受体作用系统包括多巴胺受体作用系统，兴奋剂氨基酸受体作用系统，5-HT 受体作用系统，胆碱能受体作用系统，大麻受体作用系统和GABA 受体作用系统等。

    目前，国内外已有越来越多的实验室转而研究非阿片受体作用系统对阿片依赖的影响及其神经生物学机制，并基于此提出了一些新的防复吸药物研究策略，希望通过影响非阿片受体系统的功能来解决阿片复吸问题。在国外，已有基于这些策略研发的防复吸药物在进行临床试验。这些药物的最显著药理学特点是其本身不具有致躯体和精神依赖潜能，且对心瘾和稽延症状有效，有可能克服以阿片受体为靶标之防复吸药物的缺点，开辟防阿片类药物复吸临床治疗的新途径。